医学界新焦点！南昌大学揭示结直肠癌进展驱动因素及治疗靶点

【导读】刺猬（Hh）信号通路在调节胃肠道适当组织形态发生和器官形成方面发挥着关键作用，其失调与结直肠癌的恶性进展密切相关。

7月7日，南昌大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“LncRNA HOTTIP modulated by Hedgehog signaling drives colorectal cancer progression by promoting HUWE1-mediated ubiquitin‒proteasome degradation of p53”，本研究中，研究人员报告称，lncRNA HOTTIP是一种新型的 Hh 目标基因和 Hh 信号通路效应因子。lncRNA HOTTIP 的过表达促进了结直肠癌细胞的增殖和肿瘤生长，而 HOTTIP 基因敲除则在体外和体内产生了相反的效果。从临床角度来看，在结直肠癌组织中检测到高水平的长链非编码 RNA（lncRNA）HOTTIP，且其与结直肠癌患者的不良预后密切相关。综上所述，本研究结果表明，作为 Hh 信号通路新效应因子的 lncRNA HOTTIP，通过促进 HUWE1 依赖的泛素 - 蛋白酶体降解 p53，从而推动结直肠癌的发展。这些发现揭示了 Hh-HOTTIP-p53 信号轴在结直肠癌进展中的关键作用，并为结直肠癌的治疗提供了潜在靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07817-4

背景知识

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结直肠癌是全球最常见的癌症之一，其发病率和死亡率都很高。结直肠癌的肿瘤发生和进展是极其复杂的过程，涉及多种因素的相互作用，如癌基因和抑癌基因的突变、慢性炎症刺激以及信号通路的失调。然而，其潜在机制仍知之甚少。因此，识别结直肠癌相关基因并阐明结直肠癌细胞恶性行为的分子机制至关重要。

HOTTIP 过表达促进结直肠癌细胞增殖

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HOTTIP 已被确认为一种癌基因，可促进癌症增殖和肿瘤发生。为了阐明其对 Hh/GLI 信号依赖性生长的生物学效应，研究人员用慢病毒对 HCT116 和 SW620 细胞进行感染，以实现 HOTTIP 的稳定表达。采用包括 EdU 掺入、CCK8 和集落形成实验在内的多种检测方法，来测试 HOTTIP 和 Hh 信号对细胞增殖的影响。用 GLI 拮抗剂 GANT61 处理后，EdU 阳性细胞的比例、细胞活力和集落形成能力均降低，而 HOTTIP 过表达则加速了细胞生长。值得注意的是，外源性 HOTTIP 表达显著降低了 GANT61 的抑制作用，这表明 Hh 信号通过 HOTTIP 依赖性途径调节细胞增殖。

为探究 HOTTIP 过表达对细胞周期进程的影响，研究人员采用成像流式细胞术分析细胞周期分布。研究显示，GANT61 处理显著增加了 G1 期细胞的比例，并阻止细胞进入 S 期，从而抑制细胞增殖。然而，HOTTIP 过表达显著减弱了 GANT61 对细胞增殖的抑制作用，使细胞从 G1 期向 S 期的转变速度加快。S 期细胞数量增加，这表明 GANT61 诱导的细胞周期阻滞减少，细胞增殖增强。这些结果表明，HOTTIP 在挽救 GANT61 诱导的增殖缺陷中起关键作用，并作为 Hh/GLI 信号通路在结直肠癌增殖中的下游效应因子发挥作用。

敲除或敲低 HOTTIP 可抑制 Hh/GLI 信号诱导的结直肠癌细胞增殖

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接下来，研究人员研究了 HOTTIP 基因敲除和敲低对 Hh/GLI 信号通路依赖性结直肠癌细胞增殖的影响。研究人员通过将 CRISPR/Cas9 构建体转染到 HT-29 细胞中生成了 HOTTIP 基因敲除细胞，而 DLD-1 细胞则用于稳定敲低。HOTTIP 基因敲除或敲低降低了 EdU 阳性细胞的比例，降低了细胞活力和集落形成能力。SAG 对 Hh 信号的激活促进了细胞增殖，然而 HOTTIP 基因敲除或敲低阻断了这种调节作用。细胞周期分析表明，SAG 处理显著增加了 S 期细胞的比例，减少了 G1 期细胞的数量，对 G2 期细胞数量没有显著影响，从而导致细胞增殖增加。然而，在 HOTTIP 基因敲除或敲低后，SAG 对细胞增殖的促进作用减弱，S 期细胞数量显著减少，G1 期细胞数量增加，G2 期细胞数量没有显著变化。此外，尽管 SAG 促进了 GLI2、FOXM1 和 BCL2 蛋白水平的升高，但 HOTTIP 基因敲除并未对其表达产生影响。综合来看，这些结果表明 HOTTIP 的缺失显著削弱了 Hh/GLI 信号激活介导的结直肠癌细胞增殖。

敲除 HOTTIP 可抑制 Hh 信号诱导的结直肠癌细胞增殖

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07817-4

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