湖北
在之前的文章中我们简单介绍了强生BCMA/GPRC5D/CD3三抗的临床数据，在在BCMA和GPRC5D naive的患者中ORR达到了100%，而且在三药耐药的患者中，ORR高达86% (≥VGPR：75%)，疗效堪比CAR-T。最近强生公布了该疗法的详细数据。
在之前的文章中我们介绍过该分子的结构，其为1+1+1的非对称结构，靶向BCMA和GPRC5D端采用scFv，结合CD3端为Fab，其中结合GPRC5D端融合在抗体C末端，并且和BCMA端位于同一链上，从而使得抗体能同时结合BCMA和GPRC5D并且不会和CD3端造成空间位阻。相比于双抗，JNJ-5322可以结合三种不同的MM细胞，BCMA-/GPRC5D+,BCMA+/GPRC5D-，BCMA+/GPRC5D+，从而覆盖多种MM细胞，在提高药效的同时一定程度上可以防止耐药。
JNJ-5322的一期临床设计如下图所示，在剂量爬坡时，低剂量给药采用单次给药，剂量高于10mg，采用step-up dose(SUD)方法给药，以降低CRS反应，同时也探索了SUD的最佳剂量，后续根据安全性，PK等确定SUD为5mg，在剂量优化阶段，目标剂量给到50， 100或者300 mg。最终确定RP2D为100mg，Q4W ，SC。
截至2025年4月15日，共有147位患者入组，其中RP2D剂量组中有36位患者。 患者中位年龄 64 岁，既往中位治疗线数4线，100%为三药类别暴露，P2D剂量组中41.7%的患者四药耐药，并且有25%的患者先前接受过BCMA或者GPRC5D靶向治疗，11.1%的患者接受过CAR-T治疗。
安全性方面，主要血液毒性为 嗜中性白血球减少症，淋巴细胞减少，贫血，血小板减少，白血球减少，其中在RP2D组，30.6%的患者出现3/4级嗜中性白血球减少症，41.7%的患者出现3/4级淋巴细胞减少，而在非血液副作用方面，主要为，感染，味觉相关，CRS等。
在CRS副作用方面，100mg治疗组分为两个亚组，其中一组预先接受IL-6R抗体t ocilizumab的治疗。未预先接受t ocilizumab治疗组中69.2%的患者出现CRS反应，多数为1级，没有出现3级CRS；而在预先接受t ocilizumab治疗组中，近20%的患者出现CRS且都为1。在神经毒性方面，RP2D组中没有出现ICANS副作用。
感染副作用方面，主要是上呼吸道感染和肺炎以及新冠，其中RP2D组中，11.1%的患者出现 3/4级肺炎。
在GPRC5D相关的口腔相关副作用方面，主要是口干，吞咽困难，舌炎和口腔炎以及食欲下降，优于味觉导致的体重下降方面，在治疗初期体重有所降低，但是后续逐渐恢复。
PK方面，药物暴露具有剂量依赖性，并且在12周左右达到稳定，抗体的半衰期在17天左右。在首次给药了，药物学药浓度逐渐升高，并且在第7天达到平均最大学药浓度。
疗效方面，在BCMA/GPRC5D暴露组中，50-300mg治疗的总体ORR为55%，其中CR和sCR为30%，VGPR为50%。而在 BCMA/GPRC5D naive组中，50mg治疗组中，ORR为66.7%，其中CR和sCR为38.1%；而在RP2D治疗组中，ORR为100%，CR和sCR为70.4%，VGPR以上为96.3；而在300mg剂量组中，CR和sCR为100%。
在 BCMA/GPRC5D naive组中，JNJ-5322治疗12个月的PFS为74.1%，而在RP2D剂量组中，12个月的 PFS为95%，并且在该组中，截止日期前，除1位患者停止治疗外，所有患者都在接受治疗。
总结
通过临床疗效和安全性，确定JNJ-5322的而且临床给药剂量为，SUD为5mg,目标剂量为100mg。安全性方面，三抗和已经获批上市BCMA或者GPRC5D双抗具有更好或者相似的安全性。在BCMA/GPRC5D naive组中，ORR为100%，其中CR以上为70.4%。
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