“九期一”困局：国产AD新药为何沦为科学“罗生门”？｜聚焦

《科创板日报》7月7日讯（记者 徐红） 借了50万美元，又签下一纸总额高达8800万美元、在2009年几乎就是一个天文数字的专利许可总体合同。对于绿谷制药创始人吕松涛来说，当年自己之所以选择投资“九期一”这一项目，原因很简单，就是看好脑科学的未来。

只是他没有想到的是，自己一腔热忱踏入的，会是如此凶险的一个领域。阿尔兹海默病新药的开发从来就不曾容易，纵使能够跨过研发的死亡之谷，很多药物在上市后的命运依然会有变数。

全球首款阿尔茨海默病抗Aβ抗体药物阿杜卡努单抗（aducanumab）在争议中上市，但最终因疗效和安全性存在争议，上市后销售惨淡，仅两年多后就以撤市收场。而现在，九期一同样来到了生死关口。

近期有媒体报道称，绿谷制药已经停产甘露特钠胶囊（商品名：九期一®，代号：GV-971），公司同步关闭了相关办公区、生产区。与此同时，九期一在很多地区出现断货缺货，在一些电商平台的售卖价格也远高于正常价格。

据绿谷方面解释，停工停产原因是“GV-971药品注册证已到期”。虽然之前公司有准备库存，以保证审核阶段患者有药可以供应，但由于对审批时间预估不足，造成如今的情况。

▌先有蛋，还是先有鸡？

一般而言，药品注册证到期前六个月企业就会申请再注册，“续不上”的情况很少见，而绿谷制药称自己“对审批时间预估不足”，据《科创板日报》记者了解，实际上是因为九期一此次再注册，从“附条件批准”转为“完全批准”的申请未获监管部门批准。

如此一来，企业就需要重新准备材料提交新的申请。“目前我们已经按照药监局的要求，申请延长附条件批准期限。”绿谷制药方面告诉《科创板日报》记者。

此次九期一因何而无法“转正”的原因暂时还不得而知，不过由于疗效和科学性一直存在争议，因此此次断供风波再度将这款药物推向了舆论漩涡。

九期一的登场称得上轰动一时。2019年11月2日，国家药监局有条件批准了其上市申请，用于治疗轻度至中度阿尔兹海默病，改善患者认知功能。这不仅是中国首个批准用于治疗阿尔兹海默病（AD）的原研药，更填补了17年来全球AD领域无新药获批的空白。

然而，这样的光环并没有持续多久。上市后因知名科学家饶毅的公开质疑，九期一很快就陷入激烈争议，甚至被贴上“中国版神药”的标签。

从公开信息来看，这些质疑主要还是围绕九期一的临床疗效和作用机制，特别是九期一的Ⅲ期临床研究设计与现下当红的单抗药物存在显著差异，包括Ⅲ期临床研究周期仅36周（9个月），且以ADAS-Cog评分这一单一指标作为主要疗效指标，没有纳入功能评估（如ADCS-ADL或CDR-SB）或生物标志物等。

而传统上，AD药物的批准需要评估认知和功能损害，这通常被称为“共同主要”终点方法。

所以很多人无法认同九期一，就是觉得九期一Ⅲ期临床短周期和单一指标设计使其数据“易于达到阳性结果”。

围绕这些质疑，在阿尔茨海默病治疗领域深耕多年、现任绿谷制药CEO的李金河博士回复《科创板日报》记者表示，九期一早在2014年就启动了临床Ⅲ期研究，当时国外最新的两款单抗产品不仅没有上市，甚至都还没有进入Ⅲ期临床试验，“因此九期一的Ⅲ期临床设计参考的是此前获批的AD药物，它们用于注册的临床Ⅲ期研究做的都是6个月”。

“就临床终点的设计而言，因为当时咱们国家监管法规对Ⅲ期临床只要求一个主要研究终点。而且现在中美监管机构依然强调，把认知能力作为研究终点至关重要。美国FDA最新修订的2024版指南特别指出，认知能力对于日常功能至关重要，且认知变化本身可能具有临床意义。”李金河表示。

值得一提的是，今年5月，国家药监局药品审评中心发布了最新的《阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则（试行）》（下称《指导原则》）。

根据这份《指导原则》，在确证性临床试验（即临床Ⅲ期研究）中，不同研发目标的阿尔茨海默病药物的试验设计、有效性指标其实并不相同。

比如，针对症状治疗药物，《指导原则》表示，阿尔茨海默病症状治疗药物的研究持续时间依赖于研究人群的临床分期，轻度至中度阿尔茨海默病患者的对照临床试验通常需持续至少6个月。

在有效性指标的设置上，《指导原则》同样指出，对于阿尔茨海默病药物，不同临床分期患者的临床特征和治疗学需求存在较大差异。因此，在考虑药物作用机制和研发目标的基础上，还应结合研究人群的不同临床分期考虑合理的有效性评价指标。

据《指导意见》，在轻度至中度阿尔茨海默病痴呆患者中，通常需证明对认知的影响具有临床意义，同时将日常功能指标或临床总体评价指标作为共同主要终点来确认疗效的临床意义。

作为全球首个靶向脑肠轴的AD新药，九期一之所以争议不断，还有一个核心原因就是，其作用机制——"脑肠轴理论"尚未得到完全的科学验证。正如有人指出的那样，“一个药如果连作用原理都说不清楚，就很难有说服力”。

据九期一主要发明人、中科院上海药物研究所学术所长耿美玉教授介绍：“九期一是一种海洋来源的寡糖类药物，可以通过重塑肠道菌群平衡，调节肠道菌群代谢产物，降低外周及中枢炎症，减少脑内Aβ沉积，从而改善认知功能。”

脑肠轴（Gut-Brain Axis，GBA）学说研究肠道与大脑之间双向沟通机制，强调肠道微生物、神经系统、免疫系统和内分泌系统的相互作用对健康与疾病的影响。

这一学说虽然由来已久，并且已经得到多项实验和临床研究的支持，但整体而言，这些研究主要以动物实验为主导，人类证据层级比较弱，当前人类研究多为相关性，因果性联系还需进一步验证。

但李金河对此也有着不同看法，他认为这就好比是那个“先有蛋，还是先有鸡”的经典问题。

他认为，九期一的突破性就在于，它实际上可以看作是脑肠轴学说的一个印证，为“肠道影响大脑”的理论提供了证据，并且强化了脑肠轴在疾病治疗中的地位。

“可以看到，随着九期一的上市，近年来全球阿尔茨海默病研究出现了向‘脑肠轴’探索的重要转向，这一趋势也反映了科学界对AD发病机制认知的革新。”李金河说。

▌如何自证？

打开小红书等社交平台，输入“971”，立刻能看到许多阿尔茨海默病患者家属的用药分享。不少人直言“用了九期一没用”。

而用了觉得好的人也有不少：“我妈妈吃了以后记忆力好很多”、“我妈妈吃了两年，认知没有明显退步，我们家人和楼下邻居也觉得维持的挺好，所以尽管好多人说没啥作用，我们也没敢停药，就是走路退化的厉害，经常说腿软，不知道是不是副作用。”

还有患者家属告诉《科创板日报》记者，其父亲确诊阿尔茨海默病大约1个多月后开始服用九期一，用了不到一周就看到了效果，狂躁症状有所缓解，在此之前用卡巴拉汀、美金刚等药物看不到类似效果”。

九期一断供之后，很多患者家属感觉焦虑，有人甚至迅速展开“自救”寻找平替，表示“仔细查了甘露特纳的成分，发现岩藻多糖益生菌和甘露特纳同源同料，决定试一试”，而评论区还有不少人打算一起跟进。

与网络上的反应相似，临床上对于九期一的态度也是各不相同，有人予以肯定，有人相对保守。

好几位医生婉拒了记者的采访请求，有人在记者的追问下仅回复称，“还在等待这个药的四期临床结果”。

陆梅（化名）是上海某三甲医院老年医学科的主任医师，也是唯一一位愿意接受采访，并对九期一持相对肯定态度的一线专家。她向记者坦言，自己对九期一的认识其实经历了从质疑到改观的转变。

最初，当这款新药进入她的视野时，她像很多人一样持谨慎甚至略带怀疑的态度。要知道，阿尔茨海默病堪称新药研发领域的"珠穆朗玛峰"，过去20年全球药企折戟沉沙的案例比比皆是，一家名不见经传的中国药企如何能做到？

“但后来我的成见却被打破了。一开始是有一些患者过来就强烈要求用这个药，然后我们确实也在不少患者身上看到了效果，包括认知能力的恢复、情绪的稳定等。”陆梅告诉记者。

虽然并非对所有人有效，但“用了有用的人效果确实好”，在当下阿尔茨海默病人并无多少好药可用的情况下，在她看来，能有这样一个结果已属难得。

“而且九期一的安全性比较好，这对于患有阿尔茨海默病的老年患者来说很重要。”陆梅说。

有统计数据显示，近20年阿尔茨海默病药物的研发成功率仅为2.7%。在九期一上市之前，临床可用的就是一些传统老药，早中期患者常用多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏等胆碱酯酶抑制剂，中重度患者伴有精神障碍一般用美金刚（NMDA受体拮抗剂）。

在九期一获批之后，全球又先后上市了三个单抗药物，包括阿杜卡努单抗、仑卡奈单抗（Lecanemab）和多奈单抗（Donanemab）。

除去撤市的阿杜卡努单抗，仑卡奈单抗和多奈单抗在美国获批后很快也来到了中国，分别在2024年1月和2024年12月获批。

值得一提的是，这三个单抗均靶向β淀粉样蛋白（Aβ），其理论基础都是Aβ假说。作为老年期痴呆最主要的类型，阿尔茨海默病的病因迄今尚不明确，但“淀粉样蛋白（Aβ）级联假说”在很长一段时间里都占据了主流。

该假说认为，由于Aβ淀粉样蛋白的过多生成或不及时清除，导致可溶性Aβ寡聚体和不可溶的淀粉样蛋白沉积在大脑中形成淀粉样蛋白斑块，最终导致神经元功能失常和死亡。所以研究者认为，理论上来说，如果从源头上清除Aβ，就能阻断之后一系列的病变。

然而，近年来这一假说也开始面临质疑。一个事实是，几十年来，数以百计以Aβ为靶点的药物临床试验都失败了，有的药物虽然能够有效清除脑内的Aβ沉积，但未能显著改善患者的认知功能。另外，还有研究发现有大量老年人脑内存在Aβ沉积但认知功能完全正常，而部分AD患者脑内Aβ斑块稀少却表现出明显症状。

因此，尽管Aβ假说仍是AD研究领域的基石，但现在学界已经认识到单一理论框架的局限性，并将目光投向更多可能性。

陆梅告诉记者，虽然仑卡奈单抗、多奈单抗已在国内上市，但其适用的患者比较局限，要经过严格的删选。例如要求患者病情较轻，仅轻度认知障碍，但大多AD患者在确诊时已进入痴呆，甚至中晚期。另外ApoE E4基因携带者也不推荐使用，但矛盾的是，ApoE E4基因携带者恰恰正是AD高风险人群.....

作为一名常年与阿尔茨海默病人打交道的一线医生，在陆梅看来，这个疾病之所以棘手不仅是可用的药物太少，更在于“混合型痴呆”患者太多——很多患者并非单纯的阿尔茨海默病，而是同时合并了血管性痴呆等其他疾病的影响，“混合型痴呆”不仅增加药物的开发难度，也让患者的临床诊疗变得异常艰难。

“九期一的问题是可能需要在适用有效的人群里进一步明确药物机理。”她说。

九期一还需要更多自证。绿谷制药也不是没有为之努力过。2020年4月8日，九期一国际多中心Ⅲ期临床研究申请获美国FDA批准。当时，绿谷还声称要在五年内进行新药全球注册申报。然而到了2022年又宣布，因新冠疫情导致患者脱落率增加、资金压力等问题暂停实验。

李金河告诉记者，自己当年从艾伯维（原雅培）辞职，毅然加入绿谷，除了看好九期一以外，还有一个心愿就是将这款药物推向国际市场。“我们一直没有放弃这个目标。”他说。

科学界更没有停止探索。2019年，一位幸运的女士引起科学家们的注意：她虽然和家族中其他人一样携带AD致病突变，但直到70多岁仍保持认知健康。能让这位女士成为例外的是她携带的“基督城突变”（APOE3 R136S突变）。

最近，来自威尔康奈尔医学院的研究团队在Immunity发表论文，揭示了基督城突变延缓AD的机制，它能够抑制cGAS-STING信号通路。这一突破性发现不仅为理解阿尔茨海默病的发病机制提供了新视角，也为开发新型疗法指明了方向。

九期一，乃至整个AD领域是否会迎来新的转机？一切还要交给时间来验证。