Cell Metab | 付卫/张志鹏/孙露露团队揭示肠道菌源核黄素通过靶向神经酰胺代谢抑制结直肠癌进展

结直肠癌（colorectal cancer,CRC）作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，其靶向治疗的发展长期受到两大瓶颈的制约：一方面，经典靶点如EGFR的耐药机制广泛存在，约40%-50%的转移性结直肠癌（mCRC）患者对现有抑制剂表现出原发性或获得性耐药，导致治疗反应差、肿瘤进展，同时单克隆抗体等药物可能伴随显著副作用，增加了患者的生理和心理负担；另一方面，尽管肿瘤代谢重编程领域已发现若干潜在靶点，但由于代谢系统的复杂调控及个体异质性，尚缺乏可直接转化为临床应用的有效干预策略。

2025年7月02日，北京大学第三医院付卫、张志鹏、孙露露团队 于Cell Metabolism杂志发表题为Microbial riboflavin inhibits ceramide synthase 3 to lower ceramide (d18:1/26:0) and delay colorectal cancer progression的研究论文，揭示肠道菌群通过产生核黄素抑制神经酰胺合成酶CERS3活性，从而降低超长链C26神经酰胺水平，及其对EGFR信号通路的直接激活作用，从而抑制结直肠癌肿瘤增殖，为突破当前治疗困境提供了全新路径。

通过靶向代谢组学测序，团队构建了结直肠癌患者的肿瘤组织、血清和粪便的鞘脂代谢图谱，并发现C26神经酰胺，一种超长链神经酰胺在患者肿瘤组织、血清和粪便中的含量均显著升高，且与肿瘤进展相关临床指标呈正相关。基于结直肠癌细胞系、动物模型和患者来源结直肠癌类器官（patient-derived CRC organoid）进一步研究证实，不同于既往报道的其他链长神经酰胺通过影响肿瘤免疫或凋亡发挥生物学作用，C26神经酰胺通过促进肿瘤细胞增殖来促进结直肠癌进展。 进一步的机制研究表明，C26神经酰胺通过直接与EGFR结合，激活其下游信号通路，从而促进结直肠癌细胞的增殖。 随后，通过构建基于结直肠癌肿瘤组织的神经酰胺合成酶活性检测体系，团队检测了结直肠癌神经酰胺合成酶活谱，并发现负责合成超长链神经酰胺的合成酶CERS3活性及表达在结直肠癌肿瘤组织中显著增加，这一现象也在 基因编辑（Cdx2Apc f/w ）和化学诱导（AOM/DSS）的结直肠癌小鼠模型中得以验证 。 CERS3既往被发现在 表皮和睾丸中特异性表达，在正常结肠组织中表达量极低，这一发现也提示CERS3可以作为潜在的结直肠癌特异性靶点。随后，基于患者/小鼠来源的结直肠癌类器官对CERS3进行敲减或过表达，及构建肠特异敲除Cers3（ Cers3 ∆IE ）的小鼠模型，进一步验证了CERS3通过产生C26神经酰胺促进结直肠癌增殖的作用。

《黄帝内经》中曾记载，“ 五谷为养，五畜为益，五菜为充，以补精益气 ”，而其中的全谷物、动物内脏和绿叶菜是植物源性核黄素（维生素B2）及菌源核黄素合成通路中GTP等 核心分子 的关键原料的重要来源，提示了核黄素对机体健康的重要潜在作用。虽然流行病学证据表明核黄素摄入水平与结直肠癌发生风险存在相关性，但缺少相关研究证据。本研究中，团队发现了部分患者CERS3蛋白/RNA表达量与酶活性不一致的现象，提示可能存在内源性影响因素。通过基于结直肠癌患者粪便样本的宏基因组测序，团队发现 Bacteroides cellulosilyticus 菌（ B. cellulosilyticus ）与C26神经酰胺及CERS3酶活性呈显著负相关，动物及患者来源结直肠癌类器官上验证了其对肿瘤增殖的抑制作用；进一步研究表明， B. cellulosilyticus 主要是通过合成的核黄素直接结合并抑制CERS3活性，从而抑制肿瘤增殖。本研究发现了菌源核黄素代谢通过改善宿主神经酰胺代谢紊乱对抗肿瘤增殖，为结直肠癌基于“食药同源”的预防和治疗方案提供了全新思路。

CERS3介导的超长链神经酰胺代谢在结直肠癌细胞增殖中的重要作用，以及其在不同组织中的特异性表达，提示CERS3有望成为潜在的治疗靶点。 基于FDA批准的药物库，结合虚拟对接及实验验证，团队发现阿地溴胺可以结合CERS3的活性口袋，并抑制其活性，从而通过靶向CERS3-C26神经酰胺-EGFR信号轴起到抑癌效果。 临床证据显示，阿地溴胺作为慢性阻塞性肺病（COPD）治疗药物，在安全性和耐受性方面优于现有主流的EGFR靶向药物。该发现为在结直肠癌中靶向EGFR信号通路提供了一种“老药新用”的潜在治疗策略。

综上，本研究发现，以往研究较少涉及的超长链神经酰胺——C26神经酰胺在结直肠癌肿瘤组织中显著富集，并可作为信号分子发挥生物活性 ， 同时EGFR可作为超长链神经酰胺的膜受体，介导其促癌作用 ；阐明了菌源性核黄素代谢通过调控神经酰胺代谢紊乱，从而抑制EGFR信号通路活性与结直肠癌细胞增殖的分子机制，为“食药同源”在肿瘤精准治疗中的应用提供了新的理论依据与研究思路；验证了在结直肠癌中具有组织特异性表达的CERS3作为可成药靶点的潜在价值，并初步揭示了已有药物在靶向CERS3方面实现“老药新用”的可能性。 以上发现为基于肠道菌群代谢及菌源调控宿主代谢稳态的结直肠癌的靶向治疗提供了全新的视角。

北京大学第三医院肿瘤中心、普通外科、胃肠肿瘤医-X北京市重点实验室付卫教授、张志鹏教授和北京大学第三医院内分泌科、 女性生育力促进全国重点实验室 、 北京大学临床医学高等研究院 孙露露研究员为本文的共同通讯作者。北京大学第三医院博士研究生曲瑞泽、博士后张怡和博士后曾广易为本文的共同第一作者。

付卫 、孙露露 教授课题组长期招收博士后、科研助理从事肠道菌群及菌源代谢调控结直肠癌进展相关研究， 团队长期围绕肠道菌群与宿主之间的代谢互作及个体分子异质性对代谢性-肿瘤疾病的作用开展研究，相关成果发表于 Nature (2022) 、 Science (2018) 、 Cell Metabolism (2024 、2 025) 、 Cancer Cell ( 20 20) 等杂志。欢 迎具有微生物学、生命科学及基础医学（类器官体系的构建及培养）、及其余交叉学科背景的申请者加入。有意者请投递个人简历等材料。

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https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.06.002

制版人： 十一

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