Sci Adv | 周涛团队合作揭示RNA m⁶A调控核糖体生成通路参与大脑发育的新机制

大脑发育是一个复杂且受到精确调控的过程，涉及神经干细胞的增殖和分化等关键步骤。发育异常会导致严重的神经发育障碍疾病，如小头畸形（ microcephaly ），给患者、家庭和社会带来沉重负担。在大脑发育过程中，神经干细胞增殖需要活跃的核糖体生成以满足大量蛋白合成的需求。核糖体生成是高度协调且耗能的过程，涉及一系列核糖体 RNA （ rRNA ）加工因子和核糖体组装分子的协调参与。已有研究表明，核糖体生成缺陷与小头畸形等大脑发育缺陷存在关联，而增强的核糖体生成则与癌症发生密切相关。因此，精确调控核糖体生成对于正常发育和癌症预防都至关重要。然而，目前对于核糖体生成的 RNA 表观遗传调控机制尚不清楚。

6 月 27 日，中国科学院深圳先进技术研究院（简称 “ 深圳先进院 ” ）脑认知与脑疾病研究所 / 深港脑科学 创新研究院周涛研究员团队与南京医科大学沈彬教授团队在 Science Advances 发表题为

VIRMA-mediated m

6

A modification regulates forebrain formation through modulating ribosome biogenesis

N 6 - 甲基腺嘌呤（ m 6 A ）修饰作为真核生物中广泛存在的转录后调控机制，其动态可逆的特性由甲基转移酶复合物（也称为 m 6 A “writer” ，包括 METTl3 、 METTL14 、 WTAP 和 VIRMA 等）和去甲基化酶（也称为 m 6 A “eraser” ）共同调控，并通过 m 6 A 识别蛋白（也称为 m 6 A “reader” ）影响 RNA 的代谢与功能。 2011 年芝加哥大学何川教授团队发现首个去甲基化酶 FTO ，揭示 m 6 A 具有动态可逆特性，开启了 RNA 表观遗传学研究热潮。虽然 m 6 A 修饰与胚胎期大脑发育的研究国内外均有，例如条件性敲除甲基转移酶复合物催化组分 METTL3 或 METTL14 都会导致脑发育缺陷，然而这些研究在分子机制方面存在很大差异，具体机制亟待统一。

作为甲基转移酶复合物中最大且进化上最新的组分， VIRMA 具有独特的结构和功能特征。结构学研究表明， VIRMA 呈现特征性 "horse-shaped" 构象，与 WTAP 共同构成复合物结构核心。特别值得注意的是，甲基转移酶复合物中的四个 RNA 结合位点中有三个位于 VIRMA ，这使其在底物识别中起关键作用。本研究首次以 VIRMA 为切入点， 通过构建条件性基因敲除小鼠和神经干细胞模型，结合多种生化分析手段及多组学测序（ m 6 A-seq 、 RNA-seq 、 Proteomic 等）技术，发现： VIRMA 作为 m 6 A 甲基转移酶复合物的核心支架蛋白，其缺失导致整个复合物不稳定，使 mRNA 上 m 6 A 修饰水平降低 60% ，破坏 mRNA 代谢稳态； m 6 A 修饰减少延长了核糖体生成关键因子（如 RPP38 、 NCL 等）的 mRNA 半衰期，导致 mRNA 异常积累，蛋白表达异常升高，反而引起核糖体生成缺陷和蛋白翻译显著抑制；核糖体生成缺陷触发 p53 依赖的核仁应激反应，抑制 p53 蛋白降解，细胞内 p53 过度积累与激活，导致细胞周期停滞和凋亡，引发大脑结构异常。

综上所述，该研究阐明了VIRMA-m6A-核糖体轴调控大脑发育的分子机制（图1），不仅为理解小头畸形等神经发育疾病提供了新视角，还发现VIRMA在乳腺癌细胞（MCF7）和宫颈癌细胞（HeLa）中同样调控核糖体合成，提示其作为潜在治疗靶点的价值。

图1. VIRMA介导的m6A修饰调控核糖体生成通路参与大脑发育的的分子机制示意图

深圳先进院周涛研究员、吴敏助理研究员和南京医科大学沈彬教授为该论文的共同通讯作者；深圳先进院助理研究员吴敏、博士生吴晓丽（现为深圳先进院博士后）和南京医科大学的博士生孙海峰（现为耶鲁大学博士后）为论文的共同第一作者。 周涛研究员已于近期加入深圳理工大学生命健康学院。

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