Cancer Discovery丨迄今为止规模最大的ATR抑制剂单药治疗研究

撰文丨菠萝西瓜

为了应对基因毒性损伤，细胞会启动复制应激反应 （ RSR ） ，该反应由 DNA 损伤反应 （ DDR ） 通路的激活介导，该通路负责感知和响应 DNA 损伤。共济失调 - 毛细血管扩张和 rad3 相关 （ ATR ） 激酶是 RSR 的关键组成部分，它参与一系列级联事件，通过保护停滞的复制叉和诱导细胞周期停滞来维持基因组完整性，从而为 DNA 修复提供充足的时间 。 癌细胞的增殖失调状态与基因组错误的积累和复制应激增加有关，这导致对 ATR 和其他 DDR 通路成分的依赖性增强，并导致 RSR 表达上调。因此，肿瘤细胞活力对 RSR 依赖性的增强提供了潜在的治疗机会 。 基于合成致死的概念，抑制特定 DDR 通路基因产物的潜在治疗益处可能在存在其他 DDR 成分有害变异的肿瘤中最为显著。例如，非临床试验已证明， ATR 抑制对毛细血管扩张性共济失调突变 （ ATM ） 激酶功能缺陷的肿瘤模型尤其有效。

e limusertib （拜耳公司）是一种口服强效 ATR 抑制剂，已在存在各种 DDR 缺陷（包括 ATM 和 BRCA1/2 功能缺失）的不同类型的癌症非临床异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。晚期实体瘤患者首次人体试验 （ NCT03188965 ） 的初始剂量递增部分提供了生物活性剂量耐受性的早期临床证据，并根据实体瘤疗效评价标准 （ RECIST ） 1.1 版评估了持久的肿瘤标志物客观缓解，并且部分存在肿瘤相关 DDR 缺陷的患者经历了病情稳定。 e limusertib 的最大耐受剂 量 （ MTD ） 确定为 40 mg ，每日两次 （ BID ） ，连续 3 天，然后停药 4 天（ 3 天用药 /4 天停药），该给药方案被选定为研究剂量扩展部分的评估方案，以进一步研究该研究药物的安全性和初步疗效。

近日 ，来自 美国 德克萨斯大学 MD Anderson Cancer Center 的 Timothy A. Yap 教授 在 Cancer Discovery 杂志上发表文章 Phase Ib basket expansion trial and alternative-schedule dose-escalation study of ATR inhibitor elimusertib in advanced solid tumors with DNA damage response defects 。 本研究 报道了 迄今为止规模最大的 ATR 抑制剂单药治疗研究。 49.3% 的疾病控制率（ DCR ）表明，部分患者尤其是妇科癌症患者（ DCR 59.5% ）从 elimusertib 治疗中获得了显著获益。生物标志物 研究 表明，早期 ctDNA 反应可能可以预测 ATR 抑制剂的临床获益 。

在这项 Ib 期篮式扩展试验和替代方案剂量递增研究中，评估了 ATR 抑制剂 elimusertib 的疗效，每日两次，每次 40 mg （服药 3 天 / 停药 4 天），用于 143 例伴有肿瘤相关 DNA 损伤反应缺陷的晚期癌症患者，这些患者包括妇科癌症（ n=45 ）、前列腺癌（ n=19 ）、结直肠癌（ n=24 ）和乳腺癌（ n=19 ）以及 ATM 缺失（ n=36 ）。在 ATM 缺失和 / 或 ATM 突变患者（ n=32 ）中评估了替代方案（服药 3 天 / 停药 11 天）。观察到了与 e limusertib 相关的可逆性血液学毒性。客观缓解率（ OCR ）适中（ 4.5% ），但 49.3% 的疾病控制率（ DCR ）表明，部分患者尤其是妇科癌症患者（ DCR 59.5% ），从 elimusertib 中获得了有意义的持久获益。 而 ATM 蛋白丢失或 ATM 变异与无进展生存期或总体缓解率之间无关联。目前正在开展进一步 研究， 包括对部分患者治疗期间与基线血浆样本进行的早期循环肿瘤 DNA （ ctDNA ） 分子反应评估 ， 以确定 ATR 抑制剂单药治疗和联合治疗的最佳预测性生物标志物 。

综上所述 ， 本研究报道了迄今为止规模最大的 ATR 抑制剂单药治疗研究。 49.3% 的疾病控制率（ DCR ）表明，部分患者尤其是妇科癌症患者（ DCR 59.5% ）从 elimusertib 治疗中获得了显著获益。生物标志物研究表明，早期 ctDNA 反应可能可以预测 ATR 抑制剂的临床获益。

原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1500

制版人：十一

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