Cell | GRK2信号偏向性激动剂助力2型糖尿病和肥胖病治疗

撰文 |Sure

自19世纪末儿茶酚胺首次用于临床以来， β 2 肾上腺素能受体（ β 2 AR）作为G蛋白偶联受体（GPCR）的研究取得了显著进展【1】。传统药物通过调控G蛋白-Gs介导的cAMP通路，广泛用于心血管和呼吸系统疾病。近年来研究发现， β 2 AR不仅通过G蛋白，还可通过GPCR激酶（GRKs）和 β -arrestin介导多样化信号，甚至引发独立的生理反应，激发了“信号偏向性”药物研发的热潮【2,3】。某些 β 受体激动剂显示出在不依赖胰岛素的情况下，通过GRK2促进骨骼肌葡萄糖摄取的能力，提示其在2型糖尿病治疗中具备临床价值，但传统激动剂引发的心脏副作用限制了其应用【4-7】。因此，开发既能促进葡萄糖摄取又能规避不良心血管效应的信号偏向性激动剂成为亟待解决的科学问题。

2025年6月23日 ， 来自 瑞士 斯德哥尔摩大学 的 Tore Bengtsson 与合作者 在 Cell 上 发表了论文 GRK-biased adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes and obesity 。 在本研究中， 作者介绍了一种新型GRK2偏向性 β 2 AR激动剂从结构设计、作用机制到临床试验的开发历程，这种信号偏向性药物的研究为靶向性更强、副作用更低的新药研发提供了理论基础和思路。

为了开发既能促进骨骼肌摄取葡萄糖，又避免心脏相关副作用的小分子 β 2 AR激动剂，作者从BRL-37344（这是一种部分激动cAMP生成但完全激动葡萄糖摄取的 β 2 AR激动剂）开始利用基于配体的虚拟筛选，找到了bamethane。 B amethane的葡萄糖摄取能力与全激动剂相当，但cAMP生成较低。通过结构-活性关系优化，该团队改造了化合物结构，开发出一系列新型 β 2 AR激动剂。这些化合物在cAMP生成活性上呈广泛分布，但普遍保留了较强的葡萄糖摄取能力，从而构建了一个用于探究信号偏向机制的小分子药物库。与内源性激动剂相比，大部分新化合物只活化G S 、G 15 和GRK2，信号更精简，这对特异性治疗更有利。值得注意的是，某些GRK2偏向的化合物在与 β 2 AR结合后，虽然招募GRK2，但不会引起受体磷酸化和内化。也就是说，这些化合物可通过GRK2启动葡萄糖摄取，而跳过受体内化和cAMP通路，这一现象说明GRK2在不依赖 β ARR2的情况下就能引发下游代谢信号，是一种非传统的GPCR信号方式。

借助现有的GRK2与GPCR复合物晶体结构为模版，结合AlphaFold2预测，发现GRK2的结合位点与Gs蛋白重叠，需要 β 2 AR处于活化构象。作者接下来分析GRK2偏向激动剂如何驱动葡萄糖代谢。在原代骨骼肌组织中使用GRK2偏向化合物compound15处理，磷酸化组学总共检测出12000个磷酸化位点，并且呈时间依赖性增强。磷酸化组学发现了包括ACC1/2抑制（减少脂肪生成）、TBC1D1激活（促进GLUT4转位）以及mTORC2激活在内的代谢相关信号通路被显著激活。进一步功能验证提示compound15通过GRK2→mTORC2→GLUT4信号轴促进肌肉对葡萄糖的摄取，独立于胰岛素或AMPK路径。

由于作者开发这些GRK2偏向性激动剂的目的是为了治疗2型糖尿病且不引发心脏病副作用，因此他们在动物模型中验证这些激动剂的临床潜力。在肥胖型糖尿病小鼠中，compound15及其系列能显著改善葡萄糖耐量、胰岛素敏感性、能量代谢，并减少内脏脂肪和异位脂肪积累。在糖尿病肌肉萎缩大鼠模型中，还观察到肌肉质量明显恢复，这是其他降糖药所缺乏的效果。此外，compound15与GLP-1受体激动剂联合使用时还可以解决该类药物引起的肌肉萎缩副作用。更加重要的是，与传统 β 2 AR激动剂相比，compound15几乎不激活Gs→cAMP→心肌收缩路径，长期高剂量暴露也未引发心肌病变，说明其心脏安全性好。

文章的最后，作者介绍了compound15在初步临床试验中的效果。药代动力学实验表明compound15具有良好的口服吸收性，大部分能通过尿液排出，血药浓度与剂量成比例，适合每日一次给药。I期临床试验中，48名健康者和25名糖尿病患者在体内的药代动力学表现一致，且均无严重心脏不良事件、无低血糖、无血钾异常。 在接受compound15治疗的受试者中，即使使用较高剂量，也没有观察到QT间期的延长或血压升高，说明该药物在正常剂量范围内对心脏电生理和血压的影响较小，安全性较好。 值得注意的是，一例既往有心脏病患者出现严重不良事件，最终无后遗症，尚不确定是否与药物有关。

总的来说， 作者开发的 compound15 是首个通过精确分子设计实现GRK2信号偏向性的 β 2AR激动剂，它打破了传统 β 2AR激动剂高血糖、心脏负担大的限制，兼具控血糖、保护心肌和减脂三重功效。初步临床数据支持其进入2期疗效验证试验，是治疗2型糖尿病与肥胖的有力候选药物 。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.05.042

制版人： 十一

参考文献

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