Cell | Hedgehog信号通路调控组织再生

撰文|亦

哺乳动物组织再生机制研究 目前还 缺乏普适性 的 分子机制模型。现有研究多聚焦胚胎发育模式（如形态发生素梯度），但对成体组织损伤修复的通用分子机制了解有限 ， 特别是气道和胰岛等器官的再生机制尚未阐明，制约了再生医学发展 。 Hedgehog通路在器官发育中作用明确，但在成体再生中的功能 尚不清楚 。

近日，斯坦福大学医学院干细胞生物学与再生医学研究所Philip A. Beachy团队在Cell上发表了题为Neuroendocrine cells orchestrate regeneration through Desert hedgehog signaling的文章 ， 发现一种新机制—— 稀有的神经内分泌细胞（占气管上皮<1%）通过Dhh信号启动上皮-间质反馈（EMF），激活间质细胞表达IL-6，最终保护整个组织免受损伤 ， 且这一机制在气管和胰岛中高度保守。

从气管损伤表型出发，为探究气管损伤机制，作者首先使用 sc RNA-seq进行筛选，发现与传统传统认知（Sonic hedgehog, Shh是主要配体）不符，在气管中唯一检测到的Hedgehog配体基因是Dhh。随后通过Cre小鼠和基因敲除实验验证，证实了 Dhh是气管中唯一激活Hedgehog通路的配体 。进一步地探索发现，Dhh敲除的小鼠基底细胞不增殖，且与Gli1敲除的小鼠表型接近，这说明 Dhh-Gli1轴是上皮完整性的必需保护机制 。

那么Dhh由何种细胞表达呢？作者构建了Dhh基因敲入小鼠模型并对表达Dhh的细胞进行标记，发现被标记上的 100%为肺神经内分泌细胞PNECs，且比例仅约1% 。RNA-seq数据显示，损伤后IL-6显著上升，而Dhh/Gli1敲除的小鼠IL-6诱导消失，上皮损伤加剧，ChIP实验证明，GLI1结合IL-6启动子，确定了IL-6转录激活为核心信号轴。随后，作者分别进行PNECs消融、间质Smo敲除和IL-6受体阻断实验，发现都会导致再生缺陷，提示 EMF信号级联（PNECs→间质→上皮）是稀有细胞将信号放大的结构基础 。进一步地，作者发现EMF通过促进增殖，抑制凋亡驱动再生。

那么EMF是否可以人为干预，在抗病毒感染中是否起作用呢？作者使用SMO抑制剂进行实验，发现小分子激动剂可模拟PNECs的再生保护作用。在H1N1感染小鼠模型中，显示EMF可降低病毒载量。而在SARS-CoV-2感染小鼠模型中，EMF通路阻断加剧冠状病毒损伤。提示EMF是抗病毒损伤的天然防御屏障，且对于冠状病毒也具有一定普适性。

类似地，作者在胰岛中对于EMF模式进行了研究。发现Dhh特异性表达于β细胞，而 Gli1⁺细胞位于胰岛周边，说明胰岛存在与气管相同的Dhh-Gli1空间格局。当受到损伤时，胰岛IL-6显著上升，而Dhh/Gli1敲除后IL-6诱导消失，说明 胰岛EMF经相同IL-6机制响应损伤 。进一步的研究发现EMF缺失导致β细胞不可逆损伤，而使用激动剂处理后，可以完全阻止β细胞丢失，说明激动剂可以模拟神经内分泌细胞的保护功能。

总的来说，文章 提出了“神经内分泌细胞通过EMF信号放大稀有信号调控再生”的新范式，并揭示了EMF在气管与胰岛中的功能同一性，明确IL-6在损伤早期的保护作用，为免疫-再生调控提供新视角 。这些机制的阐明为再生医学提供了新靶点，也预示了激动剂治疗的转化前景。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.05.012

制版人： 十一

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