家族性传导阻滞的基因溯源：PRKAG2综合征病例解析及诊治启示 | CHRS 2025

近期，在第25届心律学大会（CHRS 2025）暨2025年河南省医学会心电生理与起搏学学术年会上，来自浙江大学医学院附属邵逸夫医院的周翔医生分享了本单位随访的一例父与子临床表现各异的家族性传导阻滞病例。该病例始于先证者的起搏器相关心肌病，后经家族史追溯发现其子存在异常，经基因检测确诊为PRKAG2综合征，突显了对此类疾病提高认识、详询家族史及早期干预的重要性。

病例介绍

1.先证者-病史

患者男，53岁，因“一过性意识丧失20年，反复胸闷、气急4余年”来我院就诊。

该患者于1995年开车时出现短暂意识丧失，当时诊断为房室传导阻滞（AVB），植入起搏器。2011年在我院行第一次更换。2012年开始出现活动后胸闷、气急及下肢水肿。行心脏超声检查提示心力衰竭及心室非对称性肥厚（图1）。心电图检查（图2）示心室外起搏，且QRS波增宽，怀疑胸闷、气急症状与起搏器相关，考虑起搏器诱导性心肌病，升级为心脏再同步治疗起搏器（CRT-P）后，患者症状得到改善，左心室射血分数（LVEF）改善。

图1 患者超声检查

临床诊断:颈动脉闭塞和狭窄

检查项目:心脏彩色多普勒超声、左心功能测定、室壁运动分析、组织多普勒显像

超声所见:CRT优化后:SAVI80PAV200LV40，舒张期时间比例48.4%，AV-VTI:16.18cm，右心:RVFAC:26.6%，TAPSE:9.9mm，三尖瓣收缩期S峰:6.0cm/s，下腔静脉宽约28.4mm，随呼吸变化率约25%。双平面法则EF:47.9%，左室舒张末期内径约61.0mm，右房大小约78.8x67.0 mm，右室左右径55.8mm，前后径32.5mm。

图2 患者心电图

后追问患者家族史，发现其母亲与姐姐也存在心室肥厚（因时间久远，详细情况未知），其儿子也存在异常。

2.先证者儿子入院评估病情

建议患者儿子（30岁）完善心脏超声及心电图检查。心脏超声检查（图3）示窦性心动过缓，可见室间隔及左室后壁对称性增厚，后分别约14.3mm、14.7mm，呈逆向运动；LVEF为60.6%。心电图检查（图4）示，P电轴异常伴短PR间期，左心室肥大的电压标准，前间壁心肌梗死，下壁心肌损伤型改变。基于上述检查结果，建议患者儿子入院评估病情。

图3 儿子超声检查

临床诊断:窦性心动过缓

检查项目:心脏彩色多普勒超声、左心功能测定、室壁运动分析、组织多普勒显像

超声所见:主动脉根部内径25.0mm，升主动脉内径27.8mm，肺动脉内径21.7mm，主动脉瓣、肺动脉瓣形态、回声、活动未见明显异常。各房室内径正常。二尖、三尖形态、回声、活动未见明显异常。室间隔及左室后壁对称性增厚，厚分别约14.3mm、14.7mm，呈逆向运动。左室壁活动未见异常EF:60.6%。心脏各结构未见连续中断，心尖部可见宽约4.6mm的液性暗区。CDF1:静息状态下，左室流出道未见明显高速血流信号，三尖瓣口、二尖瓣口可见少量反流信号。TDI:二尖瓣环水平舒张期E’/A'>1.0。

图4 儿子心电图

先证者儿子入院当晚阿-斯综合征发作，AVB长间歇，反复室速、室颤发作。待其病情稳定后植入心脏再同步治疗除颤器（CRT-D），目前病情稳定，仍在随访中。

3.病情总结

先证者心室非对称性肥厚，存在持续性AVB，心室依赖，随病情进展逐步出现心衰表现。儿子存在对称性心室肥厚，间歇性AVB，未发作时心电图示短PR间期，发作时出现室速、室颤。鉴于其家族史，行基因检测，结果如图5所示。

图5 基因检测结果

PRKAG2综合征

流行病学特征

➤遗传模式：常染色体显性遗传；

➤患病率：

√肥厚型心肌病（HCM）总体患病率为1/500，PRKAG2综合征约占疑似HCM患者的0.23%-1%；

√在同时存在HCM和假性束支传导阻滞综合征（WPW）的患者中，PRKAG2突变的比例显著提高约30%；

√基因突变携带者约26%无临床症状；

➤年龄分布：

√平均初诊年龄24岁；

√婴幼儿病例发病提示病情进展迅速。

临床表现及发病率

表1 PRKAG2综合征的临床表现及发病率

心电图特征

（1）心室预激现象

➤发生率：68%；

➤表现形式：

√WPW型预激（12.5%），

√孤立性短PR间期（87.5%）。

PRKAG2综合征的心电图演变反映心肌糖原进行性沉积和传导系统退化的病理过程，建议定期复查动态心电图。

（2）进行性传导障碍

➤发展轨迹：如下图如所示患者随着年龄增长出现II/III度房室传导阻滞，直至进展为需要起搏器治疗。

图6 PRKAG2综合征患者随年龄增长的心电图变化

超声表现

（1）左室肥厚模式：向心性肥厚为主（63%；梗阻发生率仅为12%）；

（2）特征性表现如下图所示：

图7 PRKAG2综合征患者牛眼图中显示为类似条带状表现

病理特征

（1）胞浆糖原病理性沉积-心室肥厚

➤特征性分布：电镜显示黑色箭头标记的细胞膜下沉积；

图8 PRKAG2综合征的病理学特征

（2）传导系统病理改变

➤糖原在传导系统（窦房结、房室结、希氏束）的进行性沉积导致结构破坏；

➤早期：PR间期延长（一度AVB）；

➤进展期：高度/三度AVB（需起搏器治疗）；

➤也可突发完全性心脏阻滞引发阿-斯综合征。

（3）旁道

异常糖原在心肌沉积→房室环结构异常，形成附加传导通路（旁路）→心室肌在正常房室传导系统激动前被提前除极。

在充分知情同意后，获取患者样本，本中心成功构建并鉴定了患者特异性诱导性多能干细胞（iPSC）株，作为后续研究的疾病模型。应用 CRISPR/Cas9 基因组编辑技术，对患者来源 iPSC 中的 PRKAG2 D549A 突变进行了精确的定点矫正，获得基因校正组（GC组），并设立三组进行对比分析：Patient组、GC组以及Control组。表型分析显示，Patient 组心肌细胞呈现显著的心肌细胞肥大。功能学检测表明，Patient 组心肌细胞AMPK活性显著降低。组织学染色及免疫荧光检查显示，PRKAG2 D549A突变心肌细胞存在显著的糖原累积现象。 基因编辑可有效逆转心肌细胞肥大表型，显著改善AMPK 活性，并有效改善心肌细胞的糖原累积表型。

小结

➤病史询问中家族史的重要性；

➤基因检测能够提示拟表型及继发性心肌病；

➤家系中PRKAG2突变携带者定期随访，及时治疗。

➤iPSC在研究疾病机制及探索潜在治疗方案上的作用。

病例作者

周翔

浙江大学医学院附属邵逸夫医院 住院医生

指导老师

孙雅逊

浙江大学医学院附属邵逸夫医院 主任医师，医学博士，硕士研究生导师，邵逸夫医院房颤中心副主任，器械植入及导管消融介入培训导师，中国生物医学工程学会心律分会青年委员会副主任委员，中华医学会心电生理和起搏分会第八届委员会基础研究专业学组成员，中华医学会心血管病学分会精准心血管病学学组委员，中国心电学会遗传心律失常专业委员会委员。

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