减重大佬互扔核弹

ADA大会正式落下了帷幕，但减肥药的大乱斗却始终没有结束。而如今除了临床数据之外，减肥药的内卷也卷出了更多的维度。

增肌，安全性，长效性，这些都是需要对比的因素。而这次三家MNC——礼来，诺和诺德和安进皆披露了自身最新的PPT，这其中有非常多重要的关键信息，值得我们去一一关注。本文希望能对这些信息尽量梳理清楚，给读者带来清晰的思路。

01

礼来

礼来在本次ADA大会上有着精彩绝伦的表现。它带给投资者们的第一个惊喜是它的减重同时增肌的药物——bimagrumab，这也是目前减重药物向多维度内卷的重要体现。关于bimagrumab的靶点受体actRII其实是有所争议的，因为bimagrumab的亲和力是对B亚型受体更强，对A亚型受体更弱，但也有企业在临床前研究中做出了对A亚型受体更强的结论，目前在这个地方出现了机制上的分歧。

而解决分歧的方法，便是用临床试验来验证这一切，这次礼来，则完美实现了验证。所谓的验证，自然不止是能够在单药上实现肌肉的增加，而是在和司美格鲁肽联用之上，能够实现肌肉的几乎不减少甚至增加。从而解决司美格鲁肽掉肌肉的问题。

根据临床IIb期BELIEVE试验的数据：72周的治疗之后，Bimagrumab+司美格鲁肽组合减重22.1%，显著高于Bimagrumab（30mg/kg）单药10.8%和司美格鲁肽（2.4mg）单药15.7%；而在减脂增肌效果上，Bimagrumab+司美格鲁肽组合治疗肥胖或超重患者，体重下降的92.8%来自脂肪，显著高于司美格鲁肽单药的71.8%；而在bimagrumab的单药组上，Bimagrumab减重100%来自减脂，且瘦体重增加2.5%。

目前bimagrumab的意义是非常巨大的，它这不仅是自我上走出了非常重要的一步，也为未来减脂增肌领域的数据对比建立了一个基础的参照系。有了first in class，未来进行数据对比只要和first in class第一时间进行比较就好。

举个例子，SRRK公司的apitegrumab在几天之前出了减重增肌的数据，与替西帕肽联用，减重构成比为85%脂肪/15%瘦体重，显著优于单药组（70%脂肪/30%瘦体重）。

这样对比来看，还是bimagrumab的效果略胜一筹。当然，这只是疗效上的比较，apitegrumab主打的优点是安全性，不久还要进行安全性上的比较。

除此之外，奥格列龙和retatrutide也在礼来的PPT里有比较重的份额。

奥格列龙是糖尿病的三期临床结果已经发在了新英格兰医学杂志上，此外，肥胖的三期临床还在进行，试验设计如图所示（4周爬一次剂量，直到达到目标剂量），且顶线结果将会于2025年三季度读出。

retatrutide比较有意思的是triumph-4试验，用于膝骨关节炎适应症上。

此外，礼来还有一颗新星值得关注：它的amylin管线——eloralintide。它的布局意味着礼来的减重矩阵又完善了一块拼图，目前的布局已经相当全面。其一期临床试验的结果如图所示，在第4个剂量组中，12周减重达到了11.3%，不过这也只是amylin自身单药的结果，未来大概率要走的是联用路线，常见不良反应包括呕吐、腹泻、食欲不振、恶心等。

诺和诺德走的是复方制剂和双靶点路线，就看礼来的eloralintide怎么用了。

02

诺和诺德

诺和诺德近日召开了研发日活动。

首先要提的是cagrisema，它的第一个三期临床试验——REDEFINE1已经披露了数据，在半年之前，数据方面，第68周2.4mg剂量组减重达到22.7%，达到25%体重减少的患者比例为40%左右。

但是安全性问题一直是广大投资者们担心的点，在CagriSema的REDEFINE-1研究中，接受CagriSema 2.4mg/kg剂量治疗的患者比例只有57.3%，而替尔泊肽的SURMOUNT-1研究和司美格鲁肽的STEP-1研究这一项数据分别为84.9%、89.6%。不过对比司美格鲁肽的不良反应上，二者的差别又似乎没有那么大，也就是恶心的不良反应高了十个点左右。此外，不良反应导致停药的比率来看，cagrisema组达到6%，而司美和安慰剂组相似，都在3.6%左右。严重事件来看，cagrisema也显得略高，达到了9.8%，而司美格鲁肽仅有5%。

其实目前的疗效来看，Cagrisema的REDEFINE-4临床试验结果还是比较值得让人担心的，因为它要头对头与替尔泊肽进行比较，而目前Cagrisema并没有出现显著优于替尔泊肽的疗效，反而出现令人较为担忧的安全性。

除此之外，Cageisema也在进行着其它的探索，例如在REDEFINE-9中探索更低剂量的给药——1和1.7mg，在REDEFINE-11中探索进一步减重潜力。

总体来说，该药物还是处于有待观察的状态，不是说疗效不够好，而是对于一个新生管线来说不够具有性价比，牺牲掉了很重要的安全性。

此外，就是amycretin了——Amylin/GLP-1双靶点抑制剂。疗效方面，在60mg组的amucretin中，它在36周减重效果达到了24.3%。retatrutide这个数字为48周24.2%，目前来看二者的疗效没有太明显的差异。安全性方面倒是非常不错，60mg组，仅仅恶心的发生率高于安慰剂组。

该药物目前也在筹备多项三期临床的阶段。

除此之外，诺和诺德也提到了它数项早期管线资产。下半年将要读出它的三靶点激动剂的一期数据了——激动GLP-1×GIP×amylin的三靶点激动剂。除此之外，明年将会启动联邦制药的UBT251和小分子激动剂LX9851的临床。

总体来说，目前诺和诺德的布局有它的差异化所在，和礼来的竞争还是处于一个差异化状态，依然在amylin靶点上下重注。Cagrisema目前的安全性问题，似乎在Amycretin上显得稍微好一些，接下来就看提到的心率问题，在之后临床上的表现了。

03

安进

安进的AMG133也是老生常谈的话题了，它的主要卖点在于它的长期给药，可以一个月给药一次。但是减重方面，最高剂量组在52周时，减重百分比仍然没有突破20%（19.9%）。目前安进的看点在于正在准备两步走的剂量递增，因为此前直接上420mg的话，恶心呕吐副作用过大，会导致患者依从性不好。

目前的方案是，先21mg，两周后递增到70mg，试验开始四周后递增到350mg。这样的方案大大降低了患者呕吐的比率。从420mg的85%左右，降到了最后不到30%。而后面的三期临床，也将会按照两步剂量递增的方案去走。

虽然说目前AMG133由于其减重的百分比疗效不算很好，已经快被投资者“打入冷宫”，但是该药在给药频次上毕竟是有优势的，目前也在安全性上有了更好的设计，就看三期临床能不能翻盘了。

而安进总体来说，它们做减重领域更像是一种“赌”的形式，赌GIP拮抗一定比激动更好，从他们研究的机制来延展出了AMG133这条管线，但目前来看似乎赌的不算很成功。而未来，如果安进要在减重领域继续布局，不排除有BD管线的可能性，且大概率会沿着自己的方向，找到信达新一代的减重三靶点管线。

结语：总体来说，目前的减重药物领域的内卷，就是呈现越来越多元化的趋势，疗效不再是唯一衡量药物优劣的金标准，安全性、给药便捷性、长效性以及小分子等领域都是未来内卷的焦点，这点从诺和诺德的早期资产就可以看出，卷得非常多元化。

而目前国内的BD最为出众的自然是联邦制药的这笔三靶点BD，但是它主要是因为疗效优势。未来国内国外非常有可能走出来的，仍然是增肌减脂方向的管线，国外方面，SRRK的SRK-439是非常值得关注的管线，它够新，是在apitegrumab上迭代出来的，亲和力要高很多。此外，它们由于作用于上游靶点，安全性是有保障的。

国内方面，礼来和来凯的合作仍然在继续，来凯今天股价大涨，也是因为LAE102发布了初步临床数据，投资者对该药寄予了非常高的期待。最后BD的可能性仍然很高。

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