上海
编者按：急性髓系白血病（AML）是成人最常见的急性白血病。这种起源于骨髓的血液肿瘤侵袭性强，病情进展迅速。如果不接受治疗，患者将在几周到几个月内发展为重症并死亡。一项近期发表的研究报道了一种激酶抑制剂的优化工作，并且发现了一种具有选择性抑制作用和良好药代动力学特征的化合物。论文指出，该化合物显著延长了AML小鼠的生存期。药明康德为该研究提供了赋能。
AML是一种起源于骨髓的侵袭性血液肿瘤。在正常骨髓中，髓系的造血干细胞分化出不同类型的血液成分，比如白细胞、血红细胞和血小板。而在AML患者体内，基因突变导致髓系干细胞转变为一种不成熟的白细胞，它们像野草般疯长，不但无法发挥正常功能，还严重挤占了健康血细胞的生存空间。与此同时，过多的干细胞还会变成异常的红细胞或血小板。这些异常的白细胞、红细胞或血小板会在骨髓和血液中积聚，使得健康的白细胞、红细胞和血小板的空间减少，导致患者发生感染、贫血或易出血。
造血干细胞表达的一种激酶一旦发生突变，可产生不受控制的信号传导，使AML肿瘤细胞快速生长和增殖，是AML进展的关键驱动因素。基于这样的机制，针对这种激酶的抑制剂成为AML靶向治疗的重要策略，目前已有多款获批疗法问世。
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使用这些抑制剂治疗AML患者，最初往往可以产生获得良好的效果，然而在缓解期之后，患者可能出现适应性耐药而复发，患上难治性AML。近期的研究发现，一条代偿信号传导通路是AML出现适应性耐药的关键分子机制。因此，有效地选择性抑制和阻断这条适应性耐药的关键信号通路，对于获得持续缓解十分重要。
2024年，针对这条通路，一项研究找到了3种具有选择性抑制作用的化合物。细胞实验显示，这些化合物能有效、完全抑制下游信号产生，并有效抑制相关突变肿瘤细胞系的生长。其中一个化合物还表现出了良好的药代动力学特性，并在AML小鼠模型中展现出良好的效力。
在最新研究中，研究团队以这款化合物为新的起点，进一步通过结构优化降低了早期化合物对心脏的毒性风险。论文指出，早期化合物虽然能有效抑制这些信号通路，但也会阻断钾离子通道蛋白hERG。hERG是一种控制心脏电活动的电压门控钾通道，如果被药物意外阻断，可能引发心律失常。因此，尽可能减少对hERG的阻断是药物研发中的重要一环。
为了降低对hERG的阻断作用，同时保持对关键靶点的有效抑制，研究团队进行了一系列结构优化。
最终，研究发现了3个具有靶向抑制性、能降低对hERG阻断作用、并且具有良好ADME特性的化合物。在进一步的体内外分析中，其中一个化合物脱颖而出，表现出更高的激酶选择性，在大鼠药代动力学实验中也展示出最佳的药代动力学曲线。
在动物模型实验中，该化合物延长了AML小鼠的生存时间，在等效剂量和相似浓度下，其中位生存期延长显著优于接受对照药物治疗的小鼠。由此，该化合物展现出良好的临床应用前景，有望开发出治疗AML的潜在新药。
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论文指出，研究团队报道了一系列相关激酶抑制剂的优化。该系列的关键化合物对目标靶点 具有强效和选择性抑制作用，减少了对hERG的阻断，具有良好的ADME和药代动力学特性。目前，该系列化合物的进一步优化工作正在进行中。期待这些新突破未来将为白血病患者带来延续生命的崭新曙光。
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