Nature：曾木圣、钟茜团队发现EB病毒通用“钥匙”，感染机制认知被颠覆！

年6月18日，中山大学肿瘤防治中心曾木圣、钟茜教授团队在国际顶级期刊《自然》（Nature）发表了关于EB病毒（EBV）感染机制研究的突破性研究成果。在前期建立的EBV高效感染模型基础上，该研究首次发现R9AP分子是EBV感染B淋巴细胞和上皮细胞的通用型关键受体，颠覆了B淋巴细胞和上皮细胞分别采用完全不同受体感染EBV的传统认知，为深刻理解EBV感染机制和新型EBV高效疫苗靶标确认提供科学依据。

EBV是一种γ-疱疹病毒，与多种疾病相关，包括传染性单核细胞增多症、多发性硬化症、慢性活动性EBV感染、自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮）以及多种肿瘤（如鼻咽癌、EBV相关性胃癌、NK/T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤及伯基特淋巴瘤）。EBV主要感染B淋巴细胞和上皮细胞。虽然科学家早就发现了EBV感染B细胞的关键受体CD21（CR2）和HLA-II，但EBV如何感染上皮细胞一直是个谜团。曾木圣教授团队此前通过首创的EBV体外高效上皮细胞感染模型，已陆续发现多个EBV感染上皮细胞的关键受体（如介导黏附的NMHC-IIA、介导内化的NRP1及触发膜融合的EphA2）。传统观点认为EBV利用截然不同的受体感染这两类细胞。然而，gH/gL和gB糖蛋白是EBV感染所有宿主细胞所必需的，且针对gH/gL的中和抗体能同时阻断EBV感染B细胞和上皮细胞，这提示可能存在一种通用型关键受体，但长期以来未被发现。

曾木圣教授团队利用早期建立的EBV高效感染鼻咽上皮细胞模型进行筛选，发现敲低R9AP显著降低感染效率。进一步在多种上皮细胞和B淋巴细胞系中验证，发现R9AP基因沉默/敲除、R9AP衍生肽或抗R9AP单抗均能显著抑制EBV感染，而过表达R9AP则促进感染。这证明R9AP在EBV进入两类主要宿主细胞过程中均起关键作用。解决了EBV领域长期存在的关键科学难题——“是否存在通用受体介导其感染主要宿主细胞”，彻底颠覆了“EBV感染B细胞与上皮细胞受体截然不同”的传统认知。

研究结果表明，R9AP不仅存在于视网膜感光细胞（既往认知），也表达于外周血/扁桃体B细胞、多种上皮细胞及EBV相关肿瘤细胞中。既往认为R9AP的N端1-210氨基酸（1-210aa）仅定位于胞内，本研究通过预测及实验证实，其N端亦可定位于细胞膜外，直接与EBV接触介导感染，首次揭示了R9AP在细胞膜的双向定位能力，拓展了对其生物学作用的理解。

通过免疫共沉淀及融合等实验明确了R9AP与gH/gL复合物的直接相互作用及其在融合中的核心作用，为后续开发靶向该通路的高效、广谱抗EBV药物和疫苗提供了直接的分子靶标和坚实的病毒学基础。研究还阐明了R9AP在两类细胞中分别与已知的关键受体（B细胞中的HLA-II和上皮细胞中的EphA2）协作，触发相似的病毒膜融合过程，从而弥合了两种细胞受体谱系的差异，揭示了高度统一的EBV感染核心机制，为理解这一核心过程提供了统一的理论框架。

中山大学肿瘤防治中心曾木圣教授、钟茜教授为本文的共同通讯作者。李燕副主任医师、张华副教授、孙聪博士及董晓东博士为本文的共同第一作者。研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目等基金支持。（中国日报社广东记者站郑彩雄）