连续流+光化学：创新融合助力高效氟化反应

连续流技术与现代光化学的融合催生了无数的新的应用场景，在反应选择性、过程安全性、可持续性和可扩展性方面的改进展示出化学合成的新机遇。

相对于热化学反应，光化学反应通过简单的可见光、紫外光照射便可在室温或者低温下实现，避免了热化学过程中为跨过反应能垒而要求的苛刻反应条件。对于一些具有多反应位点的复杂分子，利用光化学技术，选取不同的光波长，可以选择性的发生特定基团的反应而无需进行基团保护。

由于光化学反应通过吸收光子激发，因此光反应器内均匀的光强分布是获得高选择性、高收率以及高反应速率的重要条件。然而，在传统釜式反应器中进行的光化学反应，随着光程的延长，光强会出现指数级的衰减，出现靠近光源的地方过度照射，而远离光源的得不到充分照射，光照极不均匀很大程度上影响了光化学反应的选择性与反应效率。

使用微反应技术对光化学转化进行有效的过程强化，逐渐引起了学术界和工业界的注意。微反应器亚毫米级的特征尺度与光可穿透的距离相吻合，使得反应器内光强分布的均匀性获得极大的提升，有利于提高光化学反应的选择性及收率。与间歇式光反应器相比，光化学微反应器还具有本质安全性、比表面积大、混合效率高、热量传递速率快、工艺快速放大等优势。

传统氟化反应面临的问题

氟原子已被证实可以提高药物分子的代谢稳定型，增强药效，以及对其他物理化学性质的调节。如何高效且安全地构建碳氟键始终是科研领域的热点问题，连续流反应技术和光化学反应技术的结合为研究者们提供了一条新的思路。

常见的氟化反应涉及烯烃加成反应（氟化氢-吡啶络合物）；重氮化合物转化（α-氨基酸重氮化制备氟代物、Balz-Schiemann反应、Sandmeyer反应）；亲核氟代反应（环氧开环合成氟化物、DAST、氟代试剂之四氟化硫、磺酸酯参与的氟化反应、脱硫氟代反应、脱氧氟化反应、SulfoxFluor）；亲电氟代反应（α-氟代羰基化合物的合成、芳环的亲电氟代反应、有机金属化合物的氟代反应）；亲核三氟甲基化反应（Burton三氟甲基化、Amii三氟甲基化）等。

传统氟化反应在有机合成中虽然广泛应用，但也面临着一系列问题，主要包括以下几点：

反应条件苛刻：许多氟化反应需要在高温、高压或极端条件下进行，不仅增加了操作的复杂性，还对设备提出更高的要求，提高了生产成本。

氟化试剂的危险性：常用的氟化试剂如氟气（F₂）、氟化氢（HF）等具有高毒性、强腐蚀性和易燃性，对操作人员的健康构成严重威胁，安全风险高。

反应选择性和收率低：传统氟化反应选择性难控制，导致产物复杂，收率低，不仅增加了分离纯化的难度，也降低了原料的利用率。

环境污染：氟化反应过程中可能产生有害的副产物和废弃物，对环境造成污染。

连续流+光化学的破局之道

连续流技术和光化学反应技术的结合为研究者们提供了一条新的思路。

安全性提高：连续流技术允许氟化反应在更小的反应器中进行，减少了危险化学品的存储量，从而降低了安全风险。此外，连续流系统可以更好地控制反应条件，减少副反应和危险废物的产生。

反应效率提升：连续流反应器通常具有更高的传质和传热效率，这有助于提高反应速率和选择性，同时减少反应时间。

自动化程度高：连续氟化反应易于实现自动化控制，可以精确调节反应参数，如温度、压力、流速等，从而提高反应的一致性和可重复性。

环境友好：连续氟化反应通常可以减少废物产生，提高原料利用率，符合绿色化学的原则。

灵活性强：连续流系统可以轻松实现多步反应的串联，提高合成效率，同时便于集成其他化学过程，如分离和纯化。

经济性：虽然初期投资可能高于传统间歇式反应，但长期来看，连续氟化反应通过提高生产效率和减少废物处理成本，可能具有更好的经济效益。

应用案例

由辉瑞和合全药业组成的研究团队开发了一种连续光化学脱羧氟化反应过程，以立体选择性地构建氟原子取代的哌啶结构单元。充分利用高通量实验进行工艺筛选，当使用2当量Selectfluor作为氟化剂，在添加4当量的2,6-二甲基吡啶作为碱时，反应结果相对较好。为了满足大于400 g生产量，最大限度地减少安全性问题和副反应，进一步利用连续流系统对反应进行优化。在持液体积10 mL的连续管式反应器中使用波长460 nm的LED光源，在8 min的停留时间里获得所需的非对映异构体。连续生产模式使得后续反应放大变得十分容易，超过100 g的物料通过手性色谱法纯化后用于后续步骤，产率为42%。

结语

随着化学合成领域对高效、安全和绿色工艺的不断追求，连续流技术与光化学反应的结合正展现出巨大的发展潜力。这种创新的融合不仅在实验室研究中取得了显著成果，更在工业生产中展现出广阔的应用前景。通过优化反应条件、提高选择性和收率，连续流光化学反应为解决传统氟化反应中的诸多挑战提供了全新的思路和解决方案。未来，随着技术的进一步成熟和应用的不断拓展，连续流光化学反应有望在更多领域实现突破，为化工、制药以及其他相关行业带来更多创新机遇。

参考文献：10.1021/acs.oprd.4c00139

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