综观全局 | 肠道微生物群：开启非小细胞肺癌免疫治疗精准化的新钥匙

前言

免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种恶性肿瘤治疗中展现出显著的临床疗效，但患者间的疗效差异和不良反应问题仍有待解决。现有研究发现，人体肠道内的微生物群落可能是解开这一难题的关键所在：肠道微生物群通过调节免疫反应影响ICIs的疗效，在维持免疫平衡和影响癌症免疫治疗反应中发挥着重要的作用。本文系统性阐述了肠道微生物群与非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗的疗效关系，并探讨抗生素、质子泵抑制剂、益生菌及饮食干预等方法，调节肠道微生物群以增强ICIs治疗效果的可能性。

肠道微生物群：免疫治疗的"隐形调节器"

人体肠道内栖息着数以万亿计的微生物，它们构成的复杂生态系统被称为肠道微生物群。这个庞大的微生物群落不仅参与消化吸收，更通过"肠-肺轴"与远端器官产生密切联系。研究者通过对15项临床研究的分析发现，特定的肠道微生物可以像精准的"免疫调节器"一样，显著影响ICIs的治疗效果。

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放线菌门（Actinobacteria）

双歧杆菌属（Bifidobacterium）能增强树突细胞功能，促进CD8+ T细胞在肿瘤微环境中的积累，从而提高PD-L1抑制剂的疗效。

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拟杆菌门（Bacteroidetes）

通过激活TLR4受体调节免疫微环境，与PD-1抑制剂的良好反应相关。

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疣微菌门（Verrucomicrobiota）

如嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila），可增强肠道屏障功能，促进免疫细胞浸润。

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厚壁菌门（Bacillota）

作用复杂，某些菌株（如粪杆菌属Faecalibacterium prausnitzii）可能通过产生短链脂肪酸减少免疫治疗相关不良反应。

此外，肠道微生物的α多样性与免疫治疗反应呈正相关，这可能是因为多样的微生物群落具有更强的功能冗余性和系统稳定性，能够维持免疫系统的平衡状态。特别值得注意的是，某些研究观察到"关键物种"的存在——即使丰度很低，这些菌种也可能对整个生态系统的功能产生不成比例的巨大影响。

临床实践中的"干扰项"与"助推剂"

抗生素

在临床治疗过程中，一些常用药物可能在不经意间影响免疫治疗效果。研究表明，在ICIs治疗前30天内使用抗生素，尤其是广谱抗生素，可能使治疗有效率降低15%-20%。抗生素可能通过破坏肠道微生物的多样性，长期影响免疫治疗效果，但具体机制仍需进一步研究。

质子泵抑制剂

质子泵抑制剂作为一种常用于胃酸相关疾病的药物，通过改变胃肠道pH值间接影响肠道微生物平衡，可能降低ICIs疗效。最新的大规模真实世界研究（>5000例）表明，长期使用质子泵抑制剂（>8周）与较差的PFS相关（HR=1.34），短期使用（<4周）无明显影响。这种剂量效应关系提示胃酸抑制程度可能是关键因素。

益生菌

不同于抗生素、质子泵抑制剂通过“干扰”肠道微生物平衡的方式，适当补充特定益生菌可能成为免疫治疗的“助推剂”。例如，含有双歧杆菌和丁酸梭菌的益生菌制剂，在多项研究中显示出增强ICIs疗效的作用，能使治疗有效率提升10%-15%。这些益生菌通过调节免疫平衡、增强肠道屏障、产生有益代谢物等多重机制发挥作用。

饮食干预

研究发现，饮食干预会重塑肠道微生物组成，进而影响免疫治疗效果。

植物性饮食能够促进有益菌群生长，增加微生物多样性：

• 全谷物和豆类提供益生元，促进双歧杆菌等有益菌增殖；

• 新鲜蔬果中的多酚类物质具有抗炎和免疫调节作用；

• 发酵食品是天然益生菌的优质来源。

动物性饮食（如肉类、蛋类和乳制品）可能减少有益菌群，对ICIs疗效产生负面影响。高脂肪、高糖的西式饮食可能助长不利于免疫治疗的菌群，应当适度限制。

值得注意的是，个性化饮食方案可能比统一的标准建议更为有效，因为每个人的微生物组成和代谢特征都存在差异。

总结与展望

肠道微生物群通过调节免疫系统和肿瘤微环境显著影响ICIs的疗效，有望成为开启肿瘤免疫治疗精准化的新钥匙。抗生素和质子泵抑制剂的滥用可能破坏微生物平衡，降低治疗效果，而益生菌和植物性饮食则可能成为优化免疫治疗的辅助手段。这些创新方法与传统治疗手段的有机结合，将为NSCLC患者带来更多治愈希望。然而，现有研究多为观察性，样本量有限，且存在个体差异。未来需开展更大规模的随机对照试验，并结合个性化饮食建议，以进一步验证这些发现。

参考文献：

Jin Y, Jie Z, Fan X. Gut microbes and immunotherapy for non-small cell lung cancer: a systematic review. Front Oncol. 2025 May 8;15:1518474. doi: 10.3389/fonc.2025.1518474 .

编辑：Squid

排版：Squid

执行：Aurora

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