Mol Ther丨魏继武团队之灵珠与魔丸的共舞：TNFR2/CD47/AdV破解结直肠癌免疫治疗困局

在结直肠癌（ CRC ）治疗的战场上，曾被寄予厚望的 “ 别吃我 ” 信号靶点 ——CD47 的临床表现却并不理想。 CD47 阻断剂 理论上 可以解除肿瘤的 “ 隐身术 ” ，恢复巨噬细胞的吞噬能力，从而激活抗肿瘤免疫 ； 但在实际应用中， 却因 CRC 肿瘤微环境中 其它的免疫抑制细胞如 调节性 T 细胞（ Treg ）和髓源性抑制细胞（ MDSC ） 而 疗效 受 限，且常伴随 脱靶引起 的贫血、血小板减少等全身性毒性反应。使得 CD47 阻断在临床上面临 “ 双重困境 ” 。

近日，南京大学魏继武团队在细胞与基因治疗期刊Molecular Therapy在线发表题为Dual blockade of TNFR2 and CD47 reshape tumor immune microenvironment and improve antitumor effects in colorectal cancer的研究论文。该研究创新性地提出并验证了一种“双靶点+局部递送”的新型免疫治疗策略，通过构建同时阻断CD47与TNFR2的双特异性融合抗体ATA47，并将其基因序列整合至溶瘤腺病毒载体中，生成重组病毒AdV-ATA47，实现了肿瘤原位的ATA47递送。该策略不仅克服了传统 CD47 阻断 在结直肠癌中疗效受限及毒副作用显著的问题，还有效打破了 TNFR2 介导的深层免疫抑制，重塑了肿瘤免疫微环境，增强了 巨噬细胞 - T 细胞 轴 抗肿瘤 免疫， 为 破解 C RC 免疫治疗 困境提供了 新的路径。

CD47 治疗不敏感？关键在于 “ 免疫抑制还在 ”

研究者发现 单纯阻断 CD47 难以彻底激活抗肿瘤免疫反应 ， “ 深层次 ” 的 原因是 CRC 的肿瘤微环境中， 存在着一群 调节性 T 细胞（ Treg ）和髓源性抑制细胞（ M-MDSC ） ， 它们不仅 抵抗 CD47 ，还高表达 TNFR2 （肿瘤坏死因子受体 2 ），在维持免疫抑制状态中发挥关键作用。

基于此 ， 团队首次 提出了一种双重打击策略：联合阻断 CD47 与 TNFR2 信号通路。机制上， CD47 阻断解除巨噬细胞 “ 别吃我 ” 信号的限制，增强其对肿瘤细胞的吞噬功能； TNFR2 阻断则有效 减少 Treg 与 MDSC 的 浸润 。在 多种结直肠癌小鼠 模型中，这 个灵珠与魔丸的共舞， 增强了 CD8 ⁺ T 细胞的活性，提升了肿瘤浸润性巨噬细胞的功能，并显著减少了 Treg 和 M-MDSC 的比例 ，从而抑制 肿瘤生长 并 延长了小鼠的生存 。

双 阻断剂 ATA47 与 溶瘤病毒之融合

为了突破传统 联合治疗 在剂量控制和副作用上的局限， 研究人员 进一步设计了一种 同时 靶向 CD47 和 TNFR2 的 “灵珠融合魔丸” 双 特异性抗体 ——ATA47 。 在 多种结直肠癌 小鼠 模型中， ATA47 不仅 展现出与 联合 相当 甚至更优 的抗瘤效果 ，还一定程度上减轻了 C D47 阻断的副作用 。 更重要的是， 相比将两种 单阻断剂 分别注射的传统方式， ATA47 在结构上更为统一，具备一致的药代动力学特性，同时也 可以 简化了给药流程。

随后， 团队 进行了 药物的 “二次升级”——将 ATA47 的基因序列嵌入到溶瘤腺病毒中，构建 了 重组溶瘤病毒 AdV-ATA47 。 由于 溶瘤腺病毒天然具备优先感染并裂解肿瘤细胞的能力，将其作为载体，不仅提升了治疗的肿瘤靶向性，还使 ATA47 能够在肿瘤 微环境高效 精准释放， 巧妙底 规避了 ATA47 系统注射 可能存在 的 脱靶 。

研究 结果表明，瘤内注射 AdV-ATA47 能够在肿瘤微环境中高效释放功能性 ATA47 ，显著增强局部免疫活性。 CD8⁺ T 细胞与巨噬细胞被充分激活，形成协同作战的免疫网络，进一步扩大抗肿瘤效应。这一 “ 病毒载体 + 双 阻断剂 ” 融合 的创新策略，为免疫治疗提供了一个更安全、更高效的多维度解决方案。

“灵珠与魔丸”之融合： 助力破解 CRC 免疫治疗 困局

本研究 提出了 将 “ CD47+TNFR2” 双重阻断 和 溶瘤腺病毒平台融合，构建出 “ 递送 + 激活 + 阻断 ” 一体化的治疗体系， 让人联想到魔童闹海中的“灵珠与魔丸”的融合， 为 破解 结直肠癌（ CRC ）免疫治疗 的困境， 提供了 对的 路径。 在肿瘤免疫治疗迈向“多靶点 + 多机制 ” 协同时代的背景下， 该策略 还 有望与化疗、靶向药物或 PD-1 抑制剂等联合应用， 以达到更多的治愈 。

南京大学 医学院 博士生康晓圳 、李玉鑫 与硕士生韩毅峰为 本文的 共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.05.032

制版人：十一

参考文献

1.Jiang Z, Sun H, Yu J, Tian W, Song Y. Targeting CD47 for cancer immunotherapy.JHematolOncol.2021 Oct 30;14(1):180. doi: 10.1186/s13045-021-01197-w. PMID: 34717705; PMCID: PMC8557524.

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