Nature丨IFNγ通过促进树突状细胞和自然杀伤细胞来抑制软脑膜转移性肿瘤

撰文｜雪月

转移即癌细胞扩散到远处解剖部位，要求癌细胞进入并在不同于原发肿瘤的微环境中生存和繁殖。 与此同时，免疫细胞在整个机体中迁移，并作为反击进入相同的微环境，控制扩散的恶性细胞生长。当抗肿瘤免疫细胞群体被排除时，平衡可能倾向于癌细胞生长，这种情况在大多数中枢神经系统（ central nervous systemCNS）转移中尤为常见。

软脑膜转移（ leptomeningeal metastasisLM）是一个重要的例外。 软脑膜是充满脑脊液（ cerebrospinal fluidCSF）的膜，包裹着中枢神经系统。癌细胞进入软脑膜空间（ leptomeningealLM）会引发强烈的炎症反应，这种反应在临床上类似于感染性脑膜炎。尽管存在大量免疫细胞和强烈的炎症，软脑膜癌细胞仍然持续存在甚至繁殖，这归因于炎症介导的癌细胞内转录变化。为何这些免疫细胞浸润未能控制癌细胞生长仍不清楚。 先前的研究揭示， LM 中的巨噬细胞表现出非经典的转录和功能变化，这表明该解剖区域内的其他免疫细胞也可能表现异常。此外，软脑膜空间中的炎症细胞因子水平与血浆水平不一致，表明这里可能存在脑内源性细胞因子生成以及替代的调控系统。

针对免疫细胞和癌细胞之间这一复杂且解剖位点特异的信号交流的正式研究一直不完整， 这主要是因为缺乏免疫健全的小鼠模型以及仅能部分解析的计算方法，这些方法无法涵盖此解剖区域内的所有细胞和体液信号。

来自纪念 Sloan Kettering 肿瘤研究所的Adrienne Boire团队在 Nature 上发表题为

Interferon-γ orchestrates leptomeningeal anti-tumour response

作者 从接受常规临床程序（腰椎穿刺、 Ommaya 储液器抽取或脑室分流）的癌症患者中收集 CSF 样本。样本被处理、保存并储存在 -80°C 下。对收集的细胞进行了单细胞 RNA 测序。 分析发现 在脑脊液中 IFNγ 水平升高与癌症患者的软脑膜转移相关，表明 IFNγ 是 LM 进展的标志。使用肺癌细胞（ LLC LeptoM ）在小鼠中建立软脑膜转移模型。通过腺相关病毒（ AAV5 ）载体在小鼠软脑膜中特异性过表达 IFNγ ，作为对照的小鼠表达 eGFP 而非 IFNγ 。 这表明 IFNγ 在软脑膜中的过表达显著抑制了转移性癌细胞的生长，改善了小鼠的生存率。 而 软脑膜中的 NK 细胞可以分为初始、活化、增殖和衰老亚群 。

接下来作者 使用条件性 IFNγ 受体缺失的小鼠模型，追踪 IFNγ 对树突状细胞成熟的影响。采用流式细胞术和单细胞 RNA 测序表征软脑膜中的 DC 亚群（ CCR7+ DCs ）。 IFNγ 促进了常规 DC2 (cDC2) 成熟为成熟的 CCR7+ DC ，这些 DC 对于软脑膜中的抗肿瘤免疫至关重要。 作者又 通过裂解性 caspase-3 染色分析暴露于 IFNγ 的癌细胞的凋亡情况。在活体动物中使用生物发光成像量化肿瘤负荷。 实验表明 IFNγ 增加了软脑膜中癌细胞的凋亡，表明其直接的抗肿瘤作用。 作者 对小鼠和人类 CSF 样本中的软脑膜细胞进行单细胞 RNA 测序和蛋白基因组学分析。使用 CellRank 和其他计算方法分析数据，识别 DC 亚群及其成熟途径。 分析表明 大多数成熟的 CCR7+ DC 在软脑膜中来源于 cDC2 亚群，这些细胞主要来自体外来源而非近端骨髓。

在 IFNγ 过表达小鼠模型中，观察到 NK 细胞显著增殖，这种增殖与树突状细胞分泌的 IL-12 和 IL-15 密切相关。进一步通过 CITE-seq 技术确认，软脑膜中的 CCR7+ DC 通过分泌 IL-12 和 IL-15 促进 NK 细胞的增殖和存活。采用抗体耗竭实验（ anti-asialo-GM1 抗体）选择性消耗 NK 细胞后， IFNγ 介导的抗肿瘤效果显著减弱，证实 NK 细胞是这种抗肿瘤免疫反应的关键效应细胞 。

这篇文章揭示了干扰素-γ（IFNγ）通过促进软脑膜树突状细胞成熟和激活自然杀伤细胞来抑制软脑膜转移性癌细胞生长，从而揭示了软脑膜特异性免疫反应的机制。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09012-z

制版人： 十一

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