为什么抚摸皮肤会让我感觉安心或害怕？科罗拉多大学团队揭示默克尔细胞-岛叶皮层恐惧信号传递机制

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2025年6月7日，科罗拉多大学Tracy L. Bale在Neuropsychopharmacology发表：Merkel cell stimulation in fear and sensory signaling，揭示了默克尔细胞在恐惧与感觉信号传递中的刺激作用。

压力和创伤经历对感觉系统具有显著且持久的影响。作者最近发现，在曾于青春期期间经历过性创伤的成年女性的循环细胞外囊泡中，存在与表皮皮肤细胞（角质形成细胞）以及机械感受性默克尔细胞（MC）相关的独特蛋白表达，这在生物学上将创伤暴露与一种具有神经元样特征的皮肤细胞联系了起来。在此研究中，作者的目标是开发并验证一种利用化学遗传学方法激活默克尔细胞群体的临床前小鼠模型。通过对默克尔细胞进行化学遗传学刺激，观察到大脑岛叶皮层（IC）出现了显著的神经元激活，该脑区与躯体感觉信息和情绪价值整合密切相关。在给予CNO药物后观察了其在家中笼内的行为，结果显示它们的筑巢梳理行为时间显著增加。此外，在条件性位置偏好实验中，默克尔细胞刺激引发了明显的回避反应，且这种效应在雌性小鼠中更为明显。总体而言，这些研究验证了该临床前模型在进一步探索机械感觉系统及其在创伤后应激障碍（PTSD）症状和治疗干预中潜在作用的价值。目前正在进行的研究将聚焦于默克尔细胞发育及相关性别差异的关键发育阶段，以及这些因素如何影响个体对创伤的易感性，并探索基于感觉系统的PTSD相关症状的潜在治疗选择。

图一 默克尔细胞富集的角质形成细胞群体的验证

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基于之前的研究结果，作者旨在验证一个通过化学遗传学方法激活富含MC的角质形成细胞的小鼠模型，并评估其对成年雄性和雌性小鼠行为的影响。首先使用KRT14Cre与Ai14小鼠交配后进行IVIS成像，在所有可见的背部和腹部皮肤中识别出KRT14+细胞（即默克尔细胞）并与野生型小鼠进行比较。结果显示，在嘴唇和脚掌部位，野生型小鼠中未发现默克尔细胞相关基因表达存在性别差异。进一步染色显示，在DRD+小鼠中，α-KRT8标记的默克尔细胞与HA标记的DREADD hM3Dq受体存在共定位，表明Gq型DREADD受体确实表达于KRT8+默克尔细胞中。接下来，将KRT14Cre+与hM3Dq+交配获得的DRD+小鼠与其野生型同胞进行比较研究其大脑皮层神经元的激活情况。在给予CNO药物后，雄性和雌性DRD+小鼠IC中c-Fos阳性细胞数量显著增加。此外，在雄性和雌性DRD+小鼠的体感皮层（S1）和臂旁核（PBN）中也观察到c-Fos阳性细胞数量上升。在给予CNO后，在岛叶皮层和体感皮层中均未发现c-Fos阳性细胞数量存在性别差异。但在臂旁核中，DRD+雄性小鼠的c-Fos阳性细胞数量高于DRD+雌性小鼠。

图二 默克尔细胞刺激后的触觉敏感性、家笼行为与情绪效价

为了探究MC刺激对触觉敏感性的影响，作者使用了Von Frey测试。在给予CNO药物后，无论是雄性还是雌性小鼠，其爪子回缩曲线在基因型之间没有差异。同样，在任何性别或基因型的小鼠中，von Frey阈值（vF50）也没有因MC刺激而发生改变。在爪子回缩曲线和vF50指标上均未发现性别差异。为了评估MC刺激对自然行为的影响，在首次注射CNO后以及连续每日注射两周后观察了家笼中的行为表现。首次给药后，DRD+小鼠比DRD−同胞花费更多时间进行梳理行为，并且待在巢穴中的时间也更长。此外，DRD+小鼠在巢穴内梳理的时间更久，巢穴内梳理行为与总巢穴停留时间的比值更高，其他所有观察到的行为频率更低。为了判断这些行为变化是否是由于MC刺激的新奇性所致，在连续两周每日给予CNO后再次观察了这些行为。结果显示，DRD+小鼠对MC刺激的反应保持一致，无论雄性还是雌性都比DRD−同胞花费更多时间进行梳理。总体巢穴使用频率分析显示存在交互效应，主要是由于DRD−雌性小鼠相比DRD−雄性和DRD+雌性小鼠减少了在巢穴中的停留时间。与DRD−同胞相比，DRD+雄性和雌性小鼠仍然表现出更多的巢穴内梳理行为、更高的巢穴内梳理行为比例，以及除进食、饮水和筑巢以外的其他行为频率显著降低。这些行为变化似乎并非主要由焦虑样反应引起，因为在急性CNO刺激后进行的旷场测试中，中心区域停留时间并未出现差异。为了确定MC刺激的情绪效价，进行了条件性位置偏好实验。训练结束后，无论是雄性还是雌性DRD+小鼠都更倾向于待在与生理盐水配对的区域，而不是与CNO配对的区域；而DRD−小鼠则没有表现出明显的区域偏好。DRD+小鼠在CNO配对区域所花时间的比例及其时间差值均显著降低。虽然数据趋势提示不同性别在反应强度上可能存在差异，但统计分析未发现性别间的显著交互作用。

图三 恐惧消退依赖于MC的刺激

鉴于MC刺激可能改变触觉感知，作者进行了恐惧条件反射实验，并在不同的触觉和气味环境中进行恐惧消退测试。在消退第1天，在环境A中给予CNO后，无论是雄性还是雌性的DRD+小鼠都比DRD−同胞表现出更强的僵直反应。然而，在消退第2天不给予CNO的情况下，DRD+小鼠与DRD−小鼠之间的僵直时间没有显著差异。为了进一步探讨环境背景和触觉感知对恐惧消退的影响，在环境B中也进行了消退测试。在消退第1天给予CNO后，虽然雄性和雌性DRD+小鼠仍表现出僵直增加的趋势。在消退第2天不给予CNO的情况下，雄性DRD+小鼠相比DRD−小鼠的僵直时间显著增加。对消退曲线进行曲线下面积（AUC）分析也呈现出类似的结果模式：在环境A中给予CNO的情况下，消退第1天雄性和雌性DRD+小鼠的僵直反应均增强；而在环境B中未给予CNO的情况下，仅在消退第2天观察到雄性DRD+小鼠的僵直反应增强。

综上所述，已有研究报道，雌性啮齿类动物表现出更强的恐惧相关反应，同时女性在PTSD方面具有更高的风险。多项荟萃分析指出，不仅在PTSD的易感性上存在显著的性别差异，在经历创伤事件的方式以及面对具有正性和负性情绪效价的刺激时所引发的神经激活模式也存在差异。此外，恐惧反应中的生物学差异可能受到性激素的影响，并可能与进化过程中形成的对压力或创伤的不同适应能力有关。目前的研究应进一步聚焦于机制层面的问题，以揭示MC功能在情绪效价感知和条件性恐惧中的神经和生物学基础，特别是与性别差异相关的机制。最后，由于默克尔细胞在青春期这一关键发育窗口期完成其成熟分化，而该阶段同时也是个体对创伤更为敏感的时期，未来的研究可以利用临床前模型，重点探讨在这一发育阶段中压力和MC激活所产生的影响。这些研究为利用临床前模型探索基于感觉系统的焦虑和PTSD相关症状的潜在治疗策略提供了可能。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02144-w