为什么社交场合总让人心慌想逃？Kornhuber团队揭示降糖药抑制DPP4提升NPY抗社交恐惧机制

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2025年6月9日，德国埃尔朗根-纽伦堡大学Johannes Kornhuber在Neuropsychopharmacology发表：Sitagliptin as a therapeutic approach for social anxiety disorder:the role of DPP4 and NPY in modulating social fear and comorbid depressive-like behavior in mice，揭示了西他列汀作为社交焦虑障碍的治疗策略：DPP4和NPY在调节小鼠社交恐惧及共病抑郁样行为中的作用。

此前已证实，神经肽Y（NPY）在一种高度模拟社交焦虑障碍（SAD）关键行为症状的动物模型中能够减轻社交恐惧。由于NPY尚无法常规用于临床治疗，因此作者在小鼠中研究了用于治疗2型糖尿病药物西他列汀的作用，除了对葡萄糖代谢的已知作用外，西他列汀还可防止NPY的降解，从而提高其在血液和大脑中的浓度。研究显示，在饮用水中给予西他列汀（剂量为50和100 mg/kg/天，持续4周）不仅减少了外向性CD1小鼠的社交恐惧行为，还预防了共病抑郁样行为的发生。在DPP4基因敲除小鼠中也观察到了类似的行为表型，进一步强调了DPP4在调节这些行为中的作用。然而，在NPY基因敲除小鼠中，西他列汀的效果减弱，表明NPY在介导西他列汀对社交恐惧和共病抑郁的影响中起到了关键作用。这些发现具有重要的临床意义，提示早期使用西他列汀可能是治疗社交焦虑障碍的一种有效策略，不仅能缓解核心症状，还能降低常伴随社交焦虑障碍并影响治疗效果的情绪障碍风险。

图一 西他列汀减轻雄性CD1小鼠的社交恐惧并预防共病抑郁样行为的发生

在第1天的社交恐惧条件训练（SFC）中，所有组别的小鼠对非社交刺激物（空笼子）的探索行为相似，表明各组在训练前的非社交焦虑水平一致。所有接受SFC的小鼠受到的足底电击次数相同，说明各组在训练过程中经历的痛苦程度一致，社交恐惧学习效果相当。在第30天的社交恐惧消退实验中，所有小鼠对三个空笼子的探索行为相似，表明SFC并未引发非特异性的非社交恐惧，且西他列汀未影响小鼠的非社交探索行为。与其它组相比，饮用自来水的SFC+小鼠对六个社交刺激物的探索明显减少，反映出明显的社交恐惧。然而，两种剂量的西他列汀均显著提高了小鼠对社交刺激物的探索水平，在第一个和第二个（50 mg/kg/天）社交刺激时即恢复到与未进行SFC的小鼠相当的水平，表明西他列汀有效减轻了SFC诱导的社交恐惧。在第34天，所有小鼠在高架十字迷宫（EPM）中的非社交焦虑样行为相似，活动能力也无差异，表现为在开阔臂停留的时间和进入闭合臂的次数在各组之间一致。在第39天，饮用自来水的SFC+小鼠在强迫游泳测试（FST）中表现出比未接受SFC的小鼠更高的不动时间，表明SFC成功诱导了抑郁样表型。而在接受西他列汀治疗的小鼠中未观察到这种抑郁样行为，说明西他列汀有效预防了SFC+小鼠中共病抑郁样行为的发生。

图二 DPP4缺失减轻雄性和雌性小鼠的社交恐惧并预防共病抑郁样行为的发生

在第1天的社交恐惧条件训练中，所有小鼠在训练前表现出相似的非社交焦虑水平。所有接受SFC的小鼠受到的足底电击次数相当。在第30天的社交恐惧消退实验中，所有小鼠对非社交刺激物的探索行为相似。与未接受SFC的小鼠相比，无论是SFC+/DPP4−/−小鼠还是SFC+/DPP4+/+小鼠，对社交刺激物的探索都减少，表明它们都出现了社交恐惧。然而，从第二个社交刺激开始，SFC+/DPP4−/−小鼠的社交探索行为高于SFC+/DPP4+/+小鼠，说明DPP4缺失有助于减轻社交恐惧。在第34天，所有小鼠在高架十字迷宫中的非社交焦虑样行为和活动能力均无明显差异。在第39天，只有SFC+/DPP4+/+小鼠在强迫游泳测试中表现出更高的不动时间，而SFC+/DPP4−/−小鼠则没有。这表明，DPP4的缺失有效预防了SFC诱导的共病抑郁样行为的发生。

图三 西他列汀在NPY+/+小鼠中可减轻社交恐惧并预防共病抑郁样行为的发生，在NPY−/−小鼠中效果减弱

在第1天的社交恐惧条件训练中，所有小鼠表现出相似的非社交焦虑水平。所有接受SFC的小鼠受到的足底电击次数相当。在第30天的社交恐惧消退实验中，所有小鼠对非社交刺激物的探索行为相似。饮用自来水的SFC+/NPY−/−和SFC+/NPY+/+小鼠对社交刺激物的探索均少于各自对应的未接受SFC的小鼠，表明它们都出现了社交恐惧。在SFC+/NPY+/+小鼠中，西他列汀从第二个社交刺激开始显著提高了社交探索水平，达到与未接受SFC的SFC−/NPY+/+小鼠相当的程度，说明社交恐惧明显减轻。而在SFC+/NPY−/−小鼠中，西他列汀的效果减弱，仅从第四个社交刺激开始才提高社交探索水平，达到未接受SFC的SFC−/NPY−/−小鼠的水平。在第34天，NPY+/+小鼠在高架十字迷宫中表现出相似的非社交焦虑样行为。然而，未接受SFC的NPY−/−小鼠比未接受SFC的NPY+/+小鼠更焦虑，说明NPY−/−小鼠的基础焦虑水平更高。有趣的是，SFC进一步增加了NPY−/−小鼠的焦虑水平，这种现象在NPY+/+小鼠、CD1小鼠或DPP4+/+小鼠中并未出现，这表明SFC只会在基础焦虑水平较高的个体中引发共病焦虑表型。西他列汀治疗虽有所缓解，但未能完全逆转SFC诱导的NPY−/−小鼠焦虑表型。各组小鼠在高架十字迷宫中的活动能力无明显差异。在第39天，饮用自来水的SFC+/NPY+/+小鼠在强迫游泳测试中表现出比未接受SFC的SFC−/NPY+/+小鼠更高的不动时间，表明出现了抑郁样表型。这一表型在接受西他列汀治疗的NPY+/+小鼠中未出现，说明西他列汀可预防野生型SFC+小鼠中共病抑郁样行为的发生。未接受SFC的NPY−/−小鼠也表现出比未接受SFC的NPY+/+小鼠更高的不动时间，表明NPY−/−小鼠本身具有较高的抑郁样行为基线水平。而SFC并未进一步加重NPY−/−小鼠的抑郁样表型。西他列汀治疗有减轻SFC+/NPY−/−小鼠抑郁样行为的趋势。

综上所述，西他列汀治疗和DPP4缺失均能减轻社交恐惧，并预防共病抑郁样行为的发生。而在NPY基因敲除小鼠中，西他列汀的效果减弱，这突出了NPY在介导这些效应中的关键作用。研究强调了DPP4与NPY之间复杂的相互作用在调节社交恐惧中的重要性，并提示早期使用西他列汀在治疗社交焦虑障碍方面具有重要的临床潜力。通过缓解社交恐惧并预防共病抑郁样行为的出现，西他列汀可能为SAD患者提供双重治疗益处。鉴于西他列汀已被批准用于治疗2型糖尿病，将其重新用于SAD治疗有望加快其临床应用进程，为同时应对SAD的核心症状及其伴随的情绪障碍提供了一种有前景的策略。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02146-8