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渐冻症特效药来了!北京打出首针,曾1年180万

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北医三院神经内科主任樊东升告诉“医学界”,Tofersen的临床应用是一个新的里程碑,标志着渐冻症正式进入精准诊疗的新时代。

撰文凌 骏

责编丨汪 航

本周,全球首款渐冻症靶向治疗药物——“ 托夫生注射液 (Tofersen)”陆续进入我国各大医院,正式投入临床使用。

6月10日,北 京大学第三医院 开出全国首张处方,一位 43岁 的女性患者 接受了腰穿鞘内注射治疗 。同日,杭州市第一人民医院也宣布完成省内首例患者用药。

北医 三院 神经内科主任樊东升教授告诉“医学界”,“这标志着 我国渐冻症诊疗正式迈入对因治疗的新时代。 ”

Tofersen是一款小核酸类药物,也是目前全球唯一针对渐冻症的病因治疗药物。它通过阻断相关致病蛋白的合成,从而阻止渐冻症的疾病进展,在2024年10月获我国国家药监局批准上市。

目前,Tofersen的国内定价尚未公开披露。在海外,Tofersen于2023年4月获美国食品药品监督管理局( FDA )批准上市, 每剂 治疗费用为 14230美元 ,年治疗费用约为18~20万美元。

而据媒体此前报道,去年3月Tofersen在海南乐城先行区投入使用时,首年治疗费用约为180万人民币。

首位患者已患病5年

渐冻症学名为 肌萎缩侧索硬化 ( ALS ),是一种罕见的 神经退行性疾病 。由于大脑和脊髓的运动神经元遭到损害,患者会逐渐出现 肌肉无力、萎缩 ,最终因呼吸衰竭等而死亡,平均寿命约3~5年,治愈率为0,被世界卫生组织称为“五大绝症”之一。

据北医三院介绍,此次首例用药的患者,此前 因不明原因 的 进行性肌肉无力 , 来到北医三院就诊 ,随即 被确诊为SOD-1 基因突变型 ALS 。在新药引入医院后 , 该院神经内科顺利完成了 首方治疗。

樊东升对“医学界”介绍,这名患者的病程已有5年,“随着疾病进展,她开始出现行走困难,需要人搀扶完成日常活动,无法快步行走。若没有新疗法及时介入治疗,我们预估2~3年内,她就会逐渐卧床,直至彻底瘫痪。”


患者在北医三院接受注射治疗 图源:北医三院

相关统计数据显示,我国 是世界上ALS患者数量最多的国家之一 ,约有超 4万 名 患者 。近年来,知名人物蔡磊抗击渐冻症的经历,更让这一疾病引起全社会的广泛关注。

目前 , ALS的致病原因 尚未完全阐明,不同患者的病因也大相径庭。“据估计,约 有5% ~ 10% 是 家族 遗传 性ALS 。其中, SOD-1 基因突变型大约占到了所有 ALS 的2%,相比散发型 ALS , SOD-1 突变患者的疾病进展相对缓慢。”樊东升表示。

但无论是由何种原因导致,过去都没有任何手段能阻止、逆转 ALS 的进展。如果把渐冻症发病比喻为“发洪水”,樊东升介绍,“那此前的药物干预、营养支持、呼吸管理等医疗手段,都只是在下游不断地修堤坝。但水位源源不断上涨,总有冲垮的一天。”

而本次使用的Tofersen,就是要从根源上阻止“洪水的发生”。机制上,通过基因沉默效应,Tofersen能阻断 mRNA 的翻译过程,从而抑制 SOD-1 基因 的 表达,使患者的神经元细胞不再受到有毒蛋白的攻击。


小核酸类药物的作用原理

据樊东升介绍,在完成首针注射后,此后这名患者还要定期接受治疗,并由医疗团队进行密切的随访,以进一步观察药物的疗效和安全性。

“ 此前该药在国外做临床研究时,有一位10年病程的患者, 已经 下肢瘫痪 。 但在持续用药1年多后,他逐渐可以摆脱轮椅,在家人搀扶下行走。我们都希望这样的‘奇迹’能更多地复制。”樊东升说。

全球首款渐冻症“特效药”

事实上,Tofersen的研发和上市过程并不算顺利,期间充满了争议和质疑。

2022年,发布于《新英格兰医学杂志》的Tofersen III 期临床试验结果显示,用药24周时,相比安慰剂组,用药组患者的 ALS功能评分 变化没有统计学差异,即患者的临床症状并未得到显著改善。

但次要终点的结果良好,用药组患者的脑脊液 SOD-1 蛋白、血浆中 ALS 生物标志物—— 神经丝轻链 ( NfL ) 浓度 均有明显降低。

由于 III 期临床试验并未达到主要终点,Tofersen在美国申报是通过加速审评途径。 根据该途径, 在申请 治疗 “无药可治”的 严重疾病 时 , 允许用次要终点代替“实际临床疗效”结果。

过程与之相似的,还有另一款渐冻症治疗新药 Relyvrio 。

2022年3月, 美国FDA 专家组以“临床 试验规模小 ”“ 缺失数据 ”等为由 ,初步对Relyvrio 的上市 予以否决。 但由于面临巨大的生存困境,渐冻症患者群体频频发起请愿。同年9月,美国 FDA 在权衡后改变了态度,最终批准了该药。

只不过在1年多后,2024年3月, Relyvrio 最终的 III期 临床试验宣告失败,相关企业履行承诺,主动将其撤出市场, Relyvrio 从此不再销售。

但和 Relyvrio 不同的是,Tofersen的拓展期临床试验显示,当安慰剂组患者也用上药后,52周时两组患者的 ALS功能评分 均展现出统计学改善。治疗组患者由于更早用药,症状改善也更加显著,生物标志物浓度进一步降至较低水平。

樊东升对“医学界”分析,“Tofersen用药后的早期效果不明显,或和渐冻症的疾病特性有关。”

“Tofersen抑制了有毒蛋白, 阻止 其 进一步 损害神经元细胞。但部分受损的运动神经元的恢复,与肌肉组织重新建立连接等,都需要一定的时间。”樊东升说,“因此早期患者临床症状的改善不太显著,直到1年多后才逐渐观察到效果。”

据了解,除了中、美两国,目前Tofersen已陆续获得了日本、韩国、欧盟、加拿大等国家或地区的认可。

值得一提的是,英国监管部门仍对Tofersen的成本效益比持保守态度。2024年10月,英国运动神经元疾病协会在线发起请愿,呼吁政府尽快批准Tofersen上市并纳入支付体系,以挽救众多绝望中的患者和家庭。

渐冻症治疗新时代

樊东升告诉“医学界”,结合目前的临床研究,以及国外专家团队的反馈,推测Tofersen的最终疗效大致可分为两种情况。

“针对发病已久,且疾病进展迅速的渐冻症患者,短期内Tofersen或能延缓疾病进展,但已经出现的病理改变,仍在持续损伤患者的神经细胞。就像一辆高速行驶的列车,即便踩了刹车,也很难立即将其停下。”

“而对于病情进展相对缓慢的患者,比如我们治疗的这名女性,通过及时用药,辅以 神经康复 训练、呼吸营养支持等手段,有望在一段时间后彻底终止疾病进程。长期来看,患者临床症状的逆转和改善也是有可能的。”樊东升说。

樊东升强调,由于 ALS 属于神经退行性疾病,神经细胞损害会随时间推移而加剧,因此及时诊断、尽早治疗,是获得良好预后的关键。

“ 若出现不明原因的进行性肌肉无力、肌肉跳动(束颤)或肌肉萎缩等症状,应高度警惕,及时前往神经内科专病门诊就诊,争取宝贵的治疗时间窗。 ”

“如果是有渐冻症家族史的人群,即便还未出现健康问题,也建议尽早前往医院进行检查。如果发现基因、相关生物标志物、肌电图等异常,通过长期随访观察,经医疗团队综合评估后,一部分人可以在发病前就启动药物治疗,将渐冻症‘扼杀在摇篮里’。”樊东升说。

但遗憾的是,Tofersen仅能治疗 SOD-1 突变的 ALS 患者,而迄今已有超过40个基因被认为和 ALS 相关, SOD-1 突变仅占到所有 ALS 的2%。

针对更多类型的 ALS ,樊东升表示,目前他和团队已联合开展了多项研究,涵盖基因治疗、单克隆抗体、干细胞再生疗法等多个技术路线。全球范围内,近年来该领域同样发展迅速,其中同为小核酸类药物的ION363已进入 III 期临床,治疗 FUS 基因突变的 ALS 患者。

尽管目前治疗的可及性依旧有限,但在樊东升看来,Tofersen的临床应用是一个新的里程碑,代表着渐冻症正式进入精准诊疗的新时代。

“ 过去,临床医生治疗渐冻症,只能采取‘ 头痛医头 、 脚痛 医脚’的策略。而Tofersen作为渐冻症的首个疾病修饰疗法,针对病因治疗,有希望彻底改变疾病进程。我们有理由相信,此后还会有更多类似的新药上市,惠及更广泛的渐冻症患者。”樊东升说。

参考文献

1.Miller, T. M., Cudkowicz, M. E., Genge, A., Shaw, P. J., Sobue, G., Bucelli, R. C., ... & Lane, R. (2022). Trial of antisense oligonucleotide tofersen for SOD1 ALS. New England Journal of Medicine, *387*(12), 1099-1110.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2204705

2.国内首批、浙江首针!托夫生注射液落地市一医院,开启渐冻症治疗新篇章

https://mp.weixin.qq.com/s/01B_95Th2PycRDC2Aa6jjQ

来源:医学界

校对:臧恒佳

编辑:张金金

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