为数百万患者带来曙光：BTK抑制剂等新兴疗法涌现，多发性硬化治疗正迎来新突破

编者按：多发性硬化（MS）是一种致残性自身免疫性中枢神经系统疾病。过去十多年间，多款新兴疗法获监管机构批准治疗MS，极大改善了患者的生存状况。作为医药和生命科学产业创新的赋能者，药明康德很高兴能为来自合作伙伴的多款MS新药提供赋能支持。但这一领域仍然存在未被满足的临床需求，新药研发面临诸多挑战。当前产业界正在不断寻求新型疗法，致力于为患者带来更安全、有效、便利的治疗选择。药明康德也将持续以一体化、端到端的CRDMO模式为全球合作伙伴提供从研究、开发到生产的全链条服务，助力加速创新疗法的问世，造福病患。

今年上半年，多发性硬化（multiple sclerosis，MS）新药研发领域迎来了多项进展。

3月，赛诺菲（Sanofi）宣布其BTK抑制剂tolebrutinib的上市申请已获得美国FDA授予优先审评资格，以治疗非复发性继发进展型多发性硬化症（nrSPMS），并延缓成人患者独立于复发活动的残疾进展。若获得批准，tolebrutinib有望成为首款既能治疗nrSPMS，又能减缓残疾累积而不受复发活动影响的脑穿透性BTK抑制剂。行业媒体也将这款疗法列入“2025年有望上市的10款疗法”。

4月，Immunic公司公布了其潜在first-in-class疗法——核受体相关1（Nurr1）激活剂vidofludimus calcium（IMU-838）在进展型多发性硬化症（PMS）患者中开展的2期CALLIPER试验的积极数据。与安慰剂相比，IMU-838将基于扩展残疾状态量表变化的24周确认残疾恶化事件的相对风险降低了20%。

5月，罗氏（Roche）与旗下基因泰克（Genentech）也公布其BTK抑制剂fenebrutinib在复发型多发性硬化（RMS）患者中96周的最新研究。分析显示，患者在使用该药治疗近两年后的复发率低，脑部无活动性病灶，且功能障碍无进展。

此外在细胞疗法领域也有一些进展，例如百时美施贵宝2月公布了其在研CD19靶向CAR-T细胞疗法的最新临床研究数据，该产品在复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者中显示出良好的初始安全性。

图片来源：123RF

新一代疗法涌现，它们如何改变多发性硬化治疗

作为一种复杂的神经退行性疾病，MS因较高复发率和高致残率给患者，尤其是青壮年，带来了严重的疾病负担。根据多发性硬化国际联合会（MSIF）2025年4月发布的数据，目前全球超过280万人罹患多发性硬化。

过去十年间，有近10款新药获FDA批准治疗MS。这其中主要包括两类新机制药物，即靶向CD20阳性B细胞的单抗药物和S1P受体调节剂。抗CD20单抗如ofatumumab、ocrelizumab等，通过与B细胞表面的CD20结合，达到从血液循环中清除B细胞的效果。而这些细胞在MS患者中对激发自身免疫反应有重要作用。另一类是以ozanimod、siponimod为代表的第二代S1P受体调节剂。S1P是调节淋巴细胞迁移出淋巴结的信号，S1P受体调节剂可降低迁移到中枢神经系统、攻击髓鞘的炎症性淋巴细胞的数量，减轻髓鞘的损伤。第二代S1P受体调节剂能够有选择性地与S1PR1和S1PR5受体亚型结合，在降低血液和淋巴循环中的淋巴细胞数目，减少中枢神经系统的炎症反应的同时，降低可能出现的副作用。

尽管过去二十年MS治疗取得显著进展，但疾病的高度异质性和血脑屏障的存在，使得现有疗法在长期疾病控制和神经保护方面仍面临挑战。针对这些挑战，研究人员正在探索包括BTK抑制剂、抗体疗法、细胞疗法等在内的新机制创新疗法。

公开资料显示，目前全球范围内有数十款新药在临床阶段探索治疗MS的潜力。其中少数几款产品进入3期临床阶段，包括多款脑穿透性BTK抑制剂，CD40L靶向单抗、神经保护转录因子Nurr1激活剂等等。此外，多款细胞疗法也在临床研究中展现出治疗MS的潜力。

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BTK抑制剂在MS的治疗潜力备受关注。现有的MS疗法主要针对外周炎症，它们在穿透中枢神经系统（CNS）的能力方面受到限制，因此开发能够跨越血脑屏障、靶向CNS内炎症的新疗法，成为MS新药开发的未来方向。目前，多款可穿越血脑屏障的BTK抑制剂正在临床阶段探索治疗MS的潜力。

以tolebrutinib为例，该产品能够穿过血脑屏障，达到治疗性脑脊液浓度，使其能够调节中枢神经系统内的b淋巴细胞和疾病相关的小胶质细胞。这使得该产品能够靶向导致神经变性和残疾积累的炎症过程来治疗进展性MS。临床3期试验结果表明，与安慰剂相比，tolebrutinib可将非复发性继发进展型多发性硬化（nrSPMS）出现6个月确认残疾进展（CDP）的时间延缓31%。

目前，全球还有多款具血脑屏障穿透性的BTK抑制剂正在临床阶段探索治疗MS的潜力。进展较快的产品如诺华（Novartis）在研的BTK抑制剂瑞米布替尼片（remibrutinib）、罗氏在研的BTK抑制剂fenebrutinib、诺诚健华BTK抑制剂奥布替尼等，均已进入治疗MS的3期临床研究阶段。

CAR-T细胞疗法也是MS的研发方向之一。据报道，CAR-T疗法的理论优势在于B细胞耗竭更有效，能更好地清除自身反应性B细胞，从而可能诱导缓解，甚至有可能治愈疾病。针对MS，CAR-T疗法还具有直接穿过血脑屏障的优势。例如，Kyverna Therapeutics早前宣布，在两名进展性多发性硬化患者的脑脊液中观察到其所开发的CD19靶向CAR-T疗法KYV-101细胞的存在和扩增，并且在一名患者中观察到鞘内抗体水平的下降，这意味着CAR-T细胞可以靶向中枢神经系统中的CD19阳性B细胞。

在穿透血脑屏障方面，研究人员还在探索其他的新方向，比如转铁蛋白受体（TfR）作为一种促进跨越血脑屏障运输的蛋白质，可以优化药物在大脑中的递送。目前针对该靶点的新药已经在其他神经系统疾病中取得积极进展。文献指出，同时靶向TfR和MS治疗靶点（如CD20）有望增强多发性硬化新药的CNS特异性递送。

突破血脑屏障限制，加速神经系统疾病新药研发创新

多发性硬化是神经系统疾病的类型之一，其治疗药物的研发一直面临诸多挑战。在这一领域，药明康德凭借“一体化、端到端”的CRDMO服务平台，持续为包括多发性硬化在内的神经系统疾病疗法开发提供全方位支持，助力全球合作伙伴加速新药问世。比如在近年来获FDA批准的MS创新疗法中，就有多款得到了药明康德的赋能。

在中枢神经系统（CNS）领域，药物研发的成功率显著低于其他治疗领域。数据，CNS药物研发的成功率只有8%，不及其他治疗领域药物研发成功率的一半。其中主要原因之一为血脑屏障（Blood to Brain Barrier, BBB）的特性阻碍了药物入脑，影响其在脑中的暴露量。因此，血脑屏障通透性研究对CNS药物的开发具有重要的意义。

公开信息，药明康德DMPK自2009年起开始进行CNS相关研究，拥有超过15年的临床前CNS药物研发经验，建立了针对CNS药物体外血脑屏障通透性评价的特色且准确性较高的“漏斗”模型。对于主要通过被动扩散入脑的CNS药物，“漏斗”模型的评估准确性为100%。通过完善的体外、体内测试平台，药明康德DMPK能够快速、准确、高效地对CNS药物进行全方位药代动力学相关评价，筛选出具有良好的脑通透性及稳定性的CNS候选药物。根据早前公开信息，该平台已完成包括常规小分子、治疗性蛋白、寡核苷酸等新分子实体类型项目百余项，成功助力全球客户多个CNS药物进入临床阶段。

当前，随着BTK抑制剂、细胞疗法等创新疗法的涌现，多发性硬化治疗正迎来新契机。在持续丰富的研发管线推动下，这一曾被视为不可控的慢性疾病，正逐步向可管理可控的长期病况转变，为全球患者带来新的曙光。药明康德将继续以专业能力和规模赋能医药创新，与全球行业伙伴共同助力CNS治疗领域的新突破。

参考资料（可上下滑动查看）

[1]Robert J. Fox, M.D. Amit Bar-Or, M.D., Anthony Traboulsee, M.D.Tolebrutinib in Nonrelapsing Secondary Progressive Multiple Sclerosis.April 8, 2025 N Engl J Med 2025;392:1883-1892 DOI: 10.1056/NEJMoa2415988

[2]Tolebrutinib regulatory submission accepted for priority review in the US for patients with multiple sclerosis.Retrieved Mar 25,2025.From https://www.news.sanofi.us/2025-03-25-Tolebrutinib-regulatory-submission-accepted-for-priority-review-in-the-US-for-patients-with-multiple-sclerosis

[3] Maria Pia Amato, Emilio Portaccio. Multiple sclerosis in 2024: evolving evidence and new hopes.THE LANCET Neurology, Volume 24, Issue 1p17-18 January 2025. DOI: 10.1016/S1474-4422(24)00483-6.

[4] Conway SE, Galetta K. Therapeutic advances in multiple sclerosis: Novel therapies (immune checkpoint inhibitors, CAR-T, Anti-CD40L). Neurotherapeutics. 2025 Feb 27:e00558. doi: 10.1016/j.neurot.2025.e00558. Epub ahead of print.

[5] 演讲回顾 | 药明康德科学论坛广州站：“漏斗”模型助力CNS药物渗透性评估 from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzkzMDE3OTkxNw==&mid=2247557971&idx=2&sn=c8c53b0e0fb3792fb29f4e2c0dfddaba&chksm=c325fffa6a1c6246ad71ca641497e6fa9b62fb4e73ff1adf927ac31c2d4fe5f0fa203fb53a24&poc_token=HBwYO2ijOdEaquwwLznsXEgS1lmDOSVpNVlOFN57

[6]多发性硬化国际联合会（MSIF）官网https://www.msif.org/about-ms/what-is-ms/

[7] Immunic Announces Vidofludimus Calcium Reduced Risk of Disability Worsening by 30% in Primary Progressive Multiple Sclerosis Patients from Phase 2 CALLIPER Trial.Retrieved Apr 30,2025.From https://ir.imux.com/2025-04-30-Immunic-Announces-Vidofludimus-Calcium-Reduced-Risk-of-Disability-Worsening-by-30-in-Primary-Progressive-Multiple-Sclerosis-Patients-from-Phase-2-CALLIPER-Trial

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