江苏
01
CD38靶点简介
CD38是一种45KDa大小的 II型跨膜糖蛋白， 其编码基因位于4号染色体（4p15.32）上。
蛋白结构由三个结构域：一个21个氨基酸的胞内结构域（N端）、一个α-螺旋跨膜结构域和一个256个氨基酸的胞外结构域（C端）。
CD38在健康各种组织中的表达，主要存在于骨髓、淋巴结、胸腺、脾脏和扁桃体中，也存在于非造血组织中，如前列腺和精囊中的男性组织。
在病理状态下，尤其是在血液相关肿瘤中，CD38的表达异常，且和细胞增殖以及疾病进展相关，因此可以作为治疗疾病的药物靶点。
晶体结构分析显示，功能性CD38分子是二聚体，中心部分是其催化位点。
另外，CD38分子倾向于与其他质膜蛋白质结合，形成大型超分子复合物， 相关分子包括CD19/CD81复合物、趋化因子受体CXCR4和粘附分子，如CD49d。
CD38的胞外结构域是一种双功能酶，它用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NAD）作底物产生环状ADP核糖（cADPR），这有助于Ca2+的动员。在中性或碱性条件下，它也可以水解cADPR以产生ADP-核糖。
CD38还可作为受体，与非底物配体作用，包括CD31和透明质酸，从而调节细胞间和基质接触。
通过和天然配体CD31的结合触发胞内信号通路，这些信号会增加肿瘤B细胞的趋化性和增殖。
02
CD38抗体药物
目前已经有两种抗CD38单克隆抗体药物获批上市，分别是强生的Daratumumab和赛诺菲的Isatuximab。
Daratumumab（商品名：Darzalex）是强生从Genmab买的药物，是第一款上市的CD38单抗。其结构是全人源IgG1-κ单抗，靶向CD38的两条β折叠（氨基酸233-246和267-280）。
Isatuximab（商品名：Sarclisa）是赛诺菲从ImmunoGen买的药物。其结构是一种IgG-κ嵌合抗体。
作为抗体药物，抗CD38单抗体的作用机制包括：诱导补体依赖性细胞毒性（CDC），形成补体膜攻击复合物，导致靶细胞裂解；诱导巨噬细胞介导的抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）；诱导由NK细胞和细胞毒T细胞介导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。
另外，靶向CD38还可以直接导致细胞凋亡，同时可以调节CD38分子的细胞外外酶活性，抑制疾病进展。
03
下一代CD38抗体
丹麦的GenMab在抗CD38抗体（与Dara的结合表位不同）的Fc结构域中引入了特异性突变（E430G）。
E430G 突变的引入增加了在细胞表面和抗原结合后，抗体分子间Fc-Fc的相互作用，导致在与细胞表面CD38结合后，形成（或改善）六聚体。
这种方法增加了抗体激活补体CDC的能力，并且对其他血液系统恶性肿瘤也有效。这个项目是强生和Genmab合作开发，但今年3月份强生退出，所以项目已经暂停。
赛诺菲的分子SAR442257，是一种三特异性抗体，其中CD38靶向肿瘤细胞，CD3和CD28靶向T细胞，同时提供T细胞的双重激活信号，以优化T细胞效应器功能，并确保持续增殖。
这个设计的突出特征是选择CD28介导的信号来防止T细胞在激活后的凋亡。
有意思的是，CD28不仅在T细胞表达，还由骨髓瘤细胞表达。所以三特异性SAR442257通过双重靶向骨髓瘤细胞上CD38和CD28，及T细胞上的CD3和CD28发挥作用。
与双特异性抗体相比，显示出更好的 MM 杀伤效果。
印度的Ichnos Glenmark也开发了一种三抗（ISB2001），将CD3接合器侧翼共靶向CD38和BCMA。
真没想到三哥还有这个能力！
ISB2001抗体是一种重组三特异性复合物：一个臂包含与CD38结合的抗体，而第二个臂包含对CD3和BCMA结合抗体。
写在最后：除上述研究外，还有大量的靶向CD38的药物形式处于临床或者临床前研究。药物形式包括，小分子、ADC、核药、CAR-T、TCE等。
CD38靶点的特殊性在于其机制的多样以及表达的广谱性。对其机理的研究发现，CD38分子在自身免疫疾病、实体瘤、以及衰老相关领域均起到非常重要的作用。
临床已经验证，商业也已成功(Dara)。如果能叠加上药物设计科学的不断进步，临床开发的适应症创新。相信这个靶点在未来，肯定有管线掀起更大的风浪！（胖猫很看好）
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