Nature子刊！揭示生姜中的有效成分可缓解肠道炎症

近日，兰州大学、澳门大学研究人员联合加拿大多伦多大学研究人员在Nature子刊《 Nature Communications》发表了题为“An abundant ginger compound furanodienone alleviates gut inflammation via the xenobiotic nuclear receptor PXR in mice”的研究性论文。

克罗恩病和溃疡性结肠炎困扰着全球数百万患者，目前中国和美国的病例数最多。由于工业化进程和饮食结构的变化，这些病例数仍在上升，并且预计在欠发达国家，随着其经济的发展以及更多西方化生活方式的被采用，病例数的增长速度会快得多。特别值得注意的是，在亚洲、拉丁美洲和非洲的人口密集地区，炎症性肠病（IBD）患者的数量预计将呈指数级增长。

截至 2021 年，治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎的直接费用分别约为每位患者每年 12000 美元和 9000 美元。此外，炎症性肠病（IBD）患者常常会出现肠外并发症，这严重影响了他们的生活质量，同时还带来了难以估量的额外费用。因此，预计在未来 30 年里，炎症性肠病在全球范围内将造成相当大且不断增加的负担。

众多研究已证实炎症性肠病（IBD）的发病机制、环境因素与肠道微生物群之间存在关联。炎症性肠病的发病和流行与异常且持续的 T 细胞介导的免疫反应相关。毫不奇怪，炎症性肠病的风险基因主要与多种免疫功能相关。其中包括先天免疫过程，如肠道物理屏障的维持和自噬。因此，目前大多数可用的炎症性肠病治疗干预措施主要旨在通过靶向特定的炎症分子来抑制炎症。然而，当前疗法的疗效仅对部分患者有效。此外，慢性免疫抑制治疗会引发感染和肿瘤相关的并发症。鉴于炎症性肠病还与上皮损伤和微生物群失调有关，这会导致肠道黏膜屏障功能失调，所以在不单纯依赖免疫抑制的情况下促进黏膜愈合，是开发新型且更安全的炎症性肠病治疗方法的关键策略。

尽管在炎症性肠病（IBD）的发病机制以及药物治疗的有效性和副作用方面已有丰富的知识，但专注于辅助和综合医学对治疗或治愈炎症性肠病的作用的研究却很有限。姜（姜科）类植物是世界上食用量最大的膳食调味品之一。其药用历史已超过 5000 年，可用于治疗流感、恶心、关节炎、偏头痛和高血压等疾病。临床试验和体内研究也对补充生姜、生姜提取物以及生姜衍生的纳米颗粒在治疗溃疡性结肠炎患者方面的治疗效果进行了研究，这些物质可缓解腹泻及相关疼痛，并减轻由硫酸葡聚糖钠（DSS）等物质诱发的溃疡性结肠炎的严重程度。药物研究也聚焦于生姜的特定成分，结果表明姜辣素对结肠癌具有抑制作用。尽管有这些发现，但目前的证据表明，与生姜的潜在作用相比，单纯食用生姜提取物的效果相对较弱。我们对其成分和作用机制缺乏全面的了解，这限制了它的潜在用途。

核受体（NRs）是多种饮食成分和营养物质的通用传感器。因此，核受体在维持肠道内稳态中发挥关键作用也就不足为奇了，它通过对适当的信号作出反应，并调节肠道屏障的完整性、转运蛋白以及局部炎症反应来实现这一点。对炎症性肠病（IBD）患者活检样本的分析，以及动物研究的结果，都表明核受体生物学与炎症性肠病的发病机制之间存在密切关联。具体而言，法尼醇 X 受体（FXR）、孕烷 X 受体（PXR）、过氧化物酶体增殖物激活受体 α 和 γ（PPARα 和 γ）、肝受体同源物 1（LRH-1）以及 V-erbA 相关蛋白 2（EAR-2）等核受体均已被证实可调节肠道上皮细胞的完整性，并调控肠道免疫细胞的数量和活性。

在此，通过核受体的亲和纯化 - 非靶向质谱分析（APUMS）技术，并结合质谱引导的天然产物发现方法，我们证实生姜中的化合物 5E, 9E - 呋喃二烯酮（FDN）是一种高选择性的孕烷 X 受体（PXR）激动剂。晶体学分析表明，FDN 占据了 PXR 的配体结合口袋（LBP），但使先前确定的一些较大配体所占据的亚口袋位点（由 H3、H11 和 H12 螺旋限定）处于空置状态。进一步分析显示，FDN 与结合在相邻口袋的类固醇能够协同结合 PXR，从而增强其功效和活性。即便如此，单独使用 FDN 进行口服治疗能够显著减轻小鼠的全身炎症和结肠炎，且对其他组织无有害影响，这表明 FDN 在炎症性肠病（IBD）的治疗中具有潜在的应用价值。

Fig. 1: Identification of ginger secondary metabolites as human nuclear receptor ligands.

Fig. 2: Effects of FDN on human NR transcriptional activity and PXR structure.

Fig. 3: FDN alleviates DSS-induced colitis.

Fig. 4: Mechanisms of FDN-mediated colon protection.

Fig. 5: FDN beneficial activities are PXR-dependent.

Fig. 6: FDN effects are intestine-specific.

Fig. 7: Synergistic actions of FDN and steroids.
https://doi.org/10.1038/s41467-025-56624-0

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