徐州医科大学朱旭课题组Org. Lett.：可见光诱导TBAO实现活化烯烃的双官能团羧基化反应

背景介绍

以廉价易得的CO2为C1源，通过烯烃的芳羧基化反应合成功能化羧酸是一种十分绿色高效的策略。通过自由基极性交叉偶联（RPCC）策略实现CO2参与的烯烃双官能化反应已经被很多课题组研究并报道。然而，当使用亲电试剂作为自由基前体时，需要连续的还原条件才能实现RPCC过程，这导致反应存在很大的挑战（图1a）。近年来，李纲（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8122-8129.），雷爱文（Chin. J. Chem.2024, 42, 3367-3372.），仇友爱（Sci. China Chem. 2024, 67, 3825-832.），以及韩盼&敬林海（Org. Lett. 2024, 26, 4427-4432.）等课题组分别利用光催化、电催化的手段，创造连续的单电子还原条件，并捕获二氧化碳气体，实现了此类转化（图1b）。

图1 背景介绍（来源Org. Lett.）

近年来，朱旭课题组开发出四丁基草酸铵（TBAO，tetrabutylammonium oxalate）作为自由基型二氧化碳化学固定试剂，并进行相关还原羧基化转化研究（ Chin. Chem. Lett. 2025 , review, just accepted; ACS Cent. Sci, 2025 , 11, 46-56; ACS Catal. 2024 , 14, 11967-11973; ACS Catal. 2024 , 14, 10053-10059; Chem. Sci. 2024 , 15,13041-13048 ）。在此基础上，鉴于草酸根的低氧化电势和易形DEA复合物的特点，设计了一种可见光直接激发底物的策略，利用TBAO做电子供体与羧基来源，直接与芳基卤化物形成EDA络合物，光照下直接生成芳基羧基化产物，无需任何催化剂和添加剂的帮助（图1c）。相关成果发表在 Org. Lett. 上（DOI: 10.1021/acs.orglett.5c01806）。

图文解析

作者以1,1-二苯乙烯2a为模板底物开展系统研究。首先对各种市售金属草酸盐进行条件筛选，发现只有当使用作者自制的TBAO时，才可以有效获得目标产物3aa。随后，作者又对碱、溶剂、和光源波长等关键参数进行条件优化。（表1）确定最优反应为，在DMSO溶剂中，使用2当量TBAO，2当量碘苯，410 nm – 420 nm蓝光LED（45W）照射24 h后。核磁共振分析显示，该条件下以78%的收率（分离收率72%）获得目标产物3aa（表1，条目13）。对比实验明确表明，其他市售金属草酸盐均没有产物，改用其他溶剂DMF, DMA等常规溶剂都会影响反应效率。值得注意的是只有草酸四乙基草酸铵在该反应中表现出反应活性，以14%的收率得到所需的产物3aa。主要产物为质子化副产物3aa'，产率为41%（表1，条目5-7）。这些结果表明，阴离子和四丁基铵阳离子都是实现芳基羧基化的关键。

表1条件筛选（来源Org. Lett.）

在确定了最佳反应条件后，作者进一步考察该反应的底物适用范围（图2）首先研究活化烯烃苯环上不同取代基的烯烃一类底物，发现底物都可以兼容，且表现出良好的反应耐受性，能以高产率（最高达73%）获得相应产物（3an-3ao）。接着他们还研究带有其他基团（-OH、-COOMe、-CF3）等都可以顺利进行，拿到相应产物（3af-3ah）。当使用共轭二烯时，相应产物3au，3av和3aw的产率为68%，59%，52%。

图2 底物拓展（来源Org. Lett.）

在完成烯烃的反应研究后，作者又考察芳基卤化物的适用范围，如图3所示。对于以碘苯为底物的模板反应，发现卤化物可以被溴化物取代。但反应产率略有下降，以50%的产率得到产物3aa。对甲基取代的碘苯和溴苯也能产生所需的酸产物，尽管产率较低（3ba）。为了观察这种还原转化的能力，对甲氧基取代的芳基卤化物（I, Br, Cl, E = -2.5 ~ -2.9 V vs SCE）进行了测试。虽然3ca的产率随着不同芳基卤化物而下降，但这些结果仍然表明了所开发的方案的有效性。由于碘芳烃表现出最好的效率，接下来作者研究了不同取代基的碘芳烃，如Cl (1d), Ph (1e和1f)，萘（1g和1h）和F（1i）。所有这些碘芳烃都可以被认为是在TBAO存在下烯烃芳基羧化的良好底物。有趣的是，当酯基加入芳基卤化物时，无论使用哪种卤化物底物，反应似乎都进行得很好。对氟溴苯可以选择性地裂解C-Br键，得到3ka的氟化产物，产率为47%。即使使用芳酰氯作为底物，CF3官能团也能耐受（3la）。令人惊讶的是，反应后酮官能团仍然保留，虽然所需产品3ma的收率不高。在该反应中，吡啶部分也被耐受，天然产物薄荷醇衍生的底物也被研究，得到了合成有用收率的产物3oa。

图3 底物拓展（来源Org. Lett.）

为了进一步展示作者所开发策略的合成实用性，他们将反应规模扩大到3 mmol 2a 进行反应，以65%的分离收率获得产物3aa（图4a），随后作者做了在标准反应条件下添加自由基捕获剂TEMPO，发现反应被完全抑制（图4b），以及在标准反应条件下添加重水，发现产物3aa骤降，其产物4氘代率为82%，将重水当量增加到5当量时，产物下降到13%，其产物4氘代率不变（图4c）。

图4 放大量反应与控制实验（来源Org. Lett.）

根据上述文献和实验结果，作者提出可能的机理（图5），最初，芳基卤化物与四丁基草酸盐之间形成EDA复合物。在蓝光照射后，EDA复合物被激发，触发分子内单电子从草酸阴离子转移到芳基卤化物。芳基卤化物被还原为自由基阴离子形式II，C−X键发生中裂解，释放芳基自由基III。在活化烯烃存在的情况下，中间体III与烯烃发生Giese自由基加成，生成新的以碳为中心的自由基IV。同时，草酸阴离子在失去一个电子后转变为阴离子I。自由基阴离子I中的C−C键均解得到CO2和CO2自由基阴离子，可作为强还原剂。因此，苯基中间体IV被CO2自由基阴离子还原离子形成复合物V，其中阴离子被TBA+很好地稳定，阻止了质子化过程。由于TBAO分解释放两分子CO2，碳阴离子IV捕获CO2生成产物3。

图5 可能的反应机理（来源Org. Lett.）

二氧化碳自由基阴离子物种（CO2•−）在参与羧基化反应时，其极性与CO2分子相比发生了反转，其既具有了亲核性质，可以与不饱和键发生Giese自由基加成，也可以作为强还原剂，实现惰性底物的单电子还原。近年来关于CO2•−的报道逐渐增多，其来源多集中在CO2的电/光化学还原（Ered = - 2.21 V vs SCE）或甲酸盐的攫氢（formate：BDEC-H = 86 kcal/mol），而TBAO中草酸根的单电子氧化（C2O42-：Eox = + 0.06 V vs SCE），原位释放CO2•−与CO2的性质，为化学固碳的方式提供了新选择；而TBA阳离子的引入既能够解决传统金属草酸盐低溶解度、低活性的问题，也在反应中的底物活化，中间体稳定性等方面发挥了至关重要的作用。总之，期待TBAO试剂作为一种稳定，多功能的还原羧基化试剂，能够为新颖的羧基化反应设计和二氧化碳的化学固定带来更多可能。

作者简介

朱旭，教授，博士生导师，徐州医科大学药学院生物有机化学教研室主任。2020年获江苏特聘教授荣誉称号。2004-2011年本科和硕士毕业于苏州大学，师从纪顺俊教授，开始接触有机化学研究。2015年获得新加坡南洋理工大学博士学位，导师为 Shunsuke Chiba 教授，研究方向为氮、氧自由基化学。2016-2020年于美国密歇根大学从事光化学合成以及天然产物全合成研究，合作导师为 Corey Stephenson 和Corinna Schindler 教授。曾获国家优秀自费留学生奖，南洋理工大学最佳助教奖。2020年起加入徐州医科大学药学院，开展独立研究工作，研究方向为甲酸盐/草酸盐促进的可见光催化自由基型二氧化碳转化在药物分子合成中的应用。

文献详情：

Visible-Light-Induced Arylcarboxylation of Activated Alkenes with Aryl Halides and Oxalate Enabled by Electron Donor–Acceptor Complex Formation

Long Yin, Zhi-Tao Liu, Pei Xu*, Tian-Zi Hao, Mei-Hui Cui, Hao Zhang*, Xu Zhu*

Org. Lett. 2025, 27, 22, 5905–5910

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c01806

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