上海
2025 年 6 月 4 日，中国科学技术大学生命科学与医学部黄成栋教授等团队在 Nature Structural & Molecular Biology 期刊发表题为
Remote On-Off Switching of Protein Activity by Intrinsically Disordered Region的研究论文。该工作首次揭示蛋白质中的固有无序区域（IDR）无需与功能结构域直接接触，即可通过调控构象熵，远程实现对蛋白活性的开关控制。这一突破打破了必须接触或发生结构变化才能调控的传统认知，为新型分子开关的设计提供了全新思路。
本研究同步在Nature Structural & Molecular Biology发表 Research Briefing 专题解读，题为How protein disorder turns internal dynamics into a long-range regulatory switch。
IDR ：蛋白质功能的 “ 隐形操控器 ”
蛋白质的 IDR 广泛存在，却常因 “ 缺乏稳定结构 ” 而被视作 “ 无用尾巴 ” 。本研究以分子伴侣 Sgt2 为模 型，利用高分辨率核磁共振（ NMR ）和生化手段，系统揭示了 Sgt2 的 C 端 IDR 能作为 “ 双向熵调节器 ” ，跨越 150 多个氨基酸远距离调控 N 端结构域的动态性与活性，从而按需切换蛋白对下游分子的结合能力。令人惊讶的是，该功能的 “ 开 — 关 ” 切换完全不依赖任何直接接触或瞬时相互作用，仅凭 IDR 对动态变化的远程调控即可实现（图1）。
图1：IDR宛如遥控器，可以远程切换蛋白功能的‘开’与‘关’。（Art by Lili Q）
IDR序列本身就是“开关密码”
进一步研究表明， Sgt2 的自抑制作用与蛋白的中间结构域无关，而是由 IDR 特定的氨基酸序列决定（图2）。只要改变 IDR 的序列，这种自抑制效果就会消失。这说明， IDR 区域本身很可能是决定蛋白功能的核心元件，而非 “ 进化残留 ” 。
图2：Sgt2的自抑制作用由C端IDR的特定序列决定，且不依赖中间结构域或其他蛋白片段。
构象熵：蛋白质远程调控的新范式
与经典的 “ 构象变化 ” 模型不同，本工作证实， Sgt2 蛋白的自抑制和解锁过程完全建立在内部动力学变化（即构象熵）的调节上。 IDR 存在时，分子整体处于高度动态 、低序参数（高熵）状态 ，功能域被 “ 锁定 ” ；而 IDR 被切除或底物结合后，分子变得刚性，活性被 “ 解锁 ”（图3）。这揭示了 “ 动态熵信号 ” 作为蛋白远程调控的新范式，有望推广到更多蛋白系统中。
图3：Sgt2的IDR通过调控分子构象熵，实现了无需直接接触的远程自抑制和激活机制，从而动态切换蛋白的结合能力。
展望
该工作也充分展现了液体NMR技术在解析蛋白动态与功能关系上的独特优势。这一发现不仅拓展了蛋白质调控机制的认知，更为未来开发高效、可控的新型蛋白分子开关提供了理论基础。
本研究由中国科学技术大学博士生季拓为第一作者，黄成栋、王育才、王朝教授为共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41594-025-01585-7
制版人： 十一
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