IgM：抗体药物中的集束炸弹！

今天周末，该学习的还是要学习！今天学习的主题是免疫球蛋白的亚型IgM！

IgM是免疫球蛋白的一种亚型，最大的特点是常以五或六聚体形式存在。

IgM：另类抗体药

有趣的是，最早批准的单抗体药物之一Nebacumab（Centoxin®）就是IgM类型的抗体。

该药只在欧洲上市，为被美国批准，1993年就撤市了。

Imvotamab（IgM-2323）是第一个在临床上测试的双特异性IgM抗体，其结构是通过J链连接的五聚体，具有10个CD20结合位点和1个CD3结合位点。

临床前数据显示，与CD20 × CD3 双特异性IgG比，imvotamab可以更好的清除B细且诱导的细胞因子释放更少。

目前该产品在血液瘤进行了I期临床，同时开展了严重的系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和特发性炎症性肌病的。然而，所有三项自免临床均在2025年初终止。

IgM-2644是一种双特异性IgM，与Imvotamab的概念相似。有10个靶向CD38的Fab，而J链融合的scFv靶向CD3。

Aplitabart（IgM-8444）是一种单克隆IgM，具有10个死亡受体5 （DR5）结合位点，同时结合几个DR5分子，是使用IgM而非IgG的一个优势。

该药物进入了实体和血液系统恶性肿瘤的 I 期临床试验。

IGM-2537是一种靶向CD123和CD3的双特异性抗体，与Imvotamab 和IgM-2644基于相同的平台。

除此外，还有含IgM的多抗Trimodulin处于临床研究，这是一种人多价抗体，含有约23%的IgM。

IgM的结构

IgM单体的结构也是有Fab和Fc构成，分子量约190kDa。

具体的结构分为具有五个结构域（Vμ、Cμ1、Cμ2、Cμ3 和 Cμ4）的重链μ和具有两个结构域（Vκ-Cκ 或 Vλ-Cλ）的轻链组成。

另外，在重链的C末端还存在18个氨基酸的延伸“尾肽”（PTLYNVSLVMSDTAGCCY），IgM单体通过这些尾肽的倒数第二个半胱氨酸间形成的二硫键连接，从而发生聚合。如果把尾肽片段和其他抗体（如IgG）的C端融合，也可以诱导聚合。

除重链和轻链外，IgM还具有第三条链，由137个氨基酸组成的J链，这是IgA和IgM多聚体同时具备的关键特征。

J链主要由分泌抗体的B细胞分泌，富含半胱氨酸可以与IgM共价结合，稳定IgM聚合物并允许它们在上皮细胞中转胞吞。

IgM-J链聚合后，能与基底外侧上皮膜的聚合物免疫球蛋白受体 （pIgR）结合。通过网格蛋白介导的内吞作用和内体运输触发pIgR-IgM-JC复合物的内化。

内吞，其中pIgR的胞外部分被裂解并与IgM-J链形成复合物被释放，这个过程称为转胞吞作用，在粘膜免疫中尤为重要。

所谓的分泌成分（SC），即在转胞吞作用期间和之后仍与JC结合的pIgR 片段，对于获得适合结构分析的稳定复合物非常重要。

与IgG比，IgM具有更多的糖基化位点。IgG重链有一个单糖基化位点，但IgM重链有五个N-糖位点。

这些位点分别是Cμ1 中的 N171、Cμ2 中的 N332、Cμ3 中的 N395 和 N402 以及尾部肽中的N563。此外，J链在N49处有一个糖基化位点。

糖基化促进了寡聚IgM结构的聚合和组装，并提供更大的可变性和更长的生物和长期的生命力正如IgG所证明的那样，IgM在介导效应中的糖基化的作用没有良好的作用。

挑战和展望

治疗性抗体的巨大成功是基于对IgG结构和对开发上游和下游工艺的投入。然而，IgM的相关研究相对较少，另外由于其结构的特殊，其工艺和开发难度相对较大。

更好地了解IgM的生物学特性对于成功的临床应用至关重要。此外，迫切需要可靠的临床前模型，以预测人体临床试验中 IgMs 的毒性、疗效和药代动力学。

血清半衰期短（仅数日）是 IgM 的一个突出挑战。相比下，治疗性IgG抗体的血清半衰期可长达数周。一个主要原因是IgM不像IgG那样与FcRn结合。

IgM的另一个挑战是，这些抗体无法通过Protein A 层析进行纯化，替代生物工艺步骤可能需要更高的努力和投资。

最后，IgM可以提供独特的额外治疗机会，这些免疫球蛋白多聚体有望成为不断增长的生物制剂市场的重要治疗方式。

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