上海
铁死亡（ ferroptosis ）是一种以铁依赖性脂质过氧化积累为特征的程序性细胞死亡方式，近年来被广泛认为在肿瘤的发生、进展及治疗中发挥关键作用。其独特的细胞死亡机制，尤其在克服化疗、放疗及靶向治疗等传统疗法的耐药问题方面，展现出显著的抗肿瘤潜力，为恶性肿瘤治疗开辟了新的方向。然而，肿瘤细胞常通过激活内源性抗氧化系统抵御铁死亡，从而削弱其治疗效果，提示亟需寻找更有效的 铁死亡调控因子与 联合调控机制以增强铁死亡诱导效应。
凝血酶作为凝血系统中的核心丝氨酸蛋白酶，除经典的止血功能外，近年来被发现参与脑缺血再灌注等病理过程中铁死亡的调控。但其在肿瘤细胞铁死亡中的作用及具体机制尚不明确，尤其是否通过其受体 —— 蛋白酶激活受体（ protease-activated receptors, PARs ）介导相关调控，仍有待深入研究。
为进一步阐明凝血酶介导的铁死亡调控机制， 南开大学药学院杨诚/周红刚及天津工业大学药学院肖婷团队在Oncogene在线发表了题为 ：PAR1inhibition sensitizes HPVnegative HNSCC cells to ferroptosis through inhibition ofthe STAT3-mediated regulation of iron and lipidmetabolic pathways的研究成果。首次揭示了 PAR1 在头颈部鳞状细胞癌（ head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC ）中通过 JAK2/STAT3 信号通路抑制铁死亡的作用及其分子机制。
本研究发现，凝血酶的主要受体 PAR1 （基因名 F2R ）在铁死亡诱导剂 Erastin 或 RSL3 处理后表达显著下调，而 PAR3 和 PAR4 表达无显著变化，提示凝血酶调控铁死亡的效应可能具有 PAR1 特异性。进一步功能实验显示， PAR1 在 HNSCC 中作为促癌因子发挥作用，其敲低可显著增强细胞对铁死亡的敏感性，并伴随 SLC7A11 、 GPX4 和 FTH1 等关键抗铁死亡分子的表达显著下调，提示 PAR1 在肿瘤细胞铁死亡抵抗中具有关键调控功能。
机制研究进一步揭示， PAR1 可通过小 GTP 酶 Rac1 形成 PAR1/Rac1/JAK2/STAT3 四元复合体，进而激活 JAK2/STAT3 信号通路。 STAT3 作为下游转录因子，可直接调控 SLC7A11 、 GPX4 和 FTH1 等铁死亡关键基因的表达，从而构建起对铁死亡的 “ 转录防御屏障 ” 。该研究首次揭示该四元复合体在铁死亡调控中的作用，为理解 PAR1 介导的信号传导提供了新视角 。
该 研究 还发现 已获 FDA 批准的 PAR1 拮抗剂 Vorapaxar 可显著增强 Erastin 诱导的铁死亡效应，并在小鼠移植瘤模型中与 Erastin 协同抑制肿瘤生长，进一 步验证了靶向 PAR1 可显著提升铁死亡诱导剂在 HNSCC 治疗中的抗肿瘤效应。
综上所述， 该 研究系统揭示了 PAR1 通过 Rac-1 介导的 JAK2/STAT3 信号通路调控铁死亡的分子机制，明确了其在肿瘤细胞抵抗铁死亡中的核心作用。基于 PAR1 抑制的铁死亡敏感化策略，有望作为 HNSCC 精准治疗的新方向，为发展联合用药策略、突破治疗耐药瓶颈提供了坚实的理论基础和潜在的临床应用价值。
南开大学药学院 杨诚 教授、 天津工业大学药学院 肖婷副 教授 及南开大学药学院 周红刚 教授为本文的共同通讯作者，该工作主要由 杨诚 教授的博士研究生 田娇 完成。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-025-03421-0
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