上海
代谢重编程 （ metabolic reprogramming） 是 肿瘤进展 的标志性特征之一 ，其中 最为经典的是 肿瘤细胞 通过 增强有氧糖酵解以 满足 快速生长与增殖 的代谢需求 。除 高 增殖 潜能 外， 侵袭转移、血管新生、免疫逃逸 和 治疗 耐受 等 亦 是 肿瘤 恶性演化 的 重要 表型。 深入 理解 代谢重编程与 这些 恶性 表型 之间的 内在联系 ，对于开发 更 具靶向性和持久疗效 的抗肿瘤策略具有重要意义。值得注意的是，肿瘤的代谢 特征 及其 伴随的生物学行为 在疾病 进程 中呈动态 演化， 然而 ，当 前 关于 代谢重编程如何 驱动 免疫逃逸和 治疗抵抗中 的系统 机制 与直接证据仍较为匮乏 。
2025年6月 2 日，中山大学邝栋明教授、陈东萍副教授团队在
Immunity杂志在线发表 题为
Efflux of N1-acetylspermidine from hepatoma fosters macrophage-mediated immune suppression to dampen immunotherapeutic efficacy的研究论文 。 该研究 基于 多队列肝癌样本 ，整合 代谢组学 、 转录组学测序和单细胞测序 等多组学数据，并结合 体内外 功能 实验，系统阐明了肿瘤细胞通过代谢重编程产生并主动外排N1-乙酰亚精胺（ N1-acetylspermidine ，N1-Ac-Spd诱导免疫抑制性巨噬细胞和调节性T细胞，进而削弱肿瘤免疫治疗效能的分子机制。该工作 为 靶向 多胺代谢 轴以增强肿瘤免疫治疗 提供了 理论基础和潜在的干预靶点 。
多胺 （ polyamines ） 是一类高电荷密度的低分子量脂肪族多阳离子 ， 天然多胺 包括 腐胺（ putrescine）、亚精胺（spermidine）和精胺（spermine）， 在维持细胞增殖 、转录调控 及 核酸稳定性 中 发挥 关键作用 。 在多种肿瘤中， 受 MYC扩增或KRAS突变等 驱动 因素 影响 ，多胺代谢 持续 激活， 从而支持癌细胞的 持续 生长 。 传统观念认为多胺 的功能局限于细胞内，但最新研究发现， 多胺可经 N1-乙酰化修饰后， 通过转运蛋白 SLC3A2外排至 胞外环境 。尽管多胺代谢长期未被归入免疫调控 通路 ，近期 研究发现 其可抑制髓系细胞 ，尤其是 巨噬细胞的免疫功能， 显示 其 在肿瘤免疫 微环境中的 潜在致病作用。 然而， 多胺外排在肿瘤免疫 调控中的具体功能与机制仍缺乏直接实验证据 。
该研究通过 转录组测序 与 串联质谱 联合 分析， 发现 肝癌组织中 多胺代谢 通路高度活跃 ， 但 并 非 以 天然多胺 的积累为特征 ，而是 显著 增强了 N1-Ac-Spd 的 合成 及 外排。 重要的是 ， N1-Ac-Spd 并 不 直接 作用于癌细胞， 而是作为“代谢介质”调控免疫细胞功能，从而 间接 促进肿瘤 免疫逃逸和疾病 进展。 同时， 血浆中 N1-乙酰化亚精胺 被鉴定为肝癌 免疫治疗耐药的 潜在 生物标志物 。
机制 研究显示 ， 肝癌微环境 中的 炎性巨噬细胞 通过 T NF- α依赖的方式刺激 肿瘤 细胞上调精胺 /亚精胺N1-乙酰转移酶（SAT1），进而催化亚精胺发生N1-乙酰化修饰 ， 并 通过S LC3A2 转运体介导其主动 外排 。 外排的N1-Ac-Spd反作用于巨噬细胞，以电荷依赖的方式激活SRC信号通路，驱动其向CCL1 + 巨噬细胞极化 ，从而 募集CCR8 + 调节性T细胞， 形成免疫抑制网络 。 在 动物模型中 ， 阻断 N1-Ac-Spd 的合成或其介导的免疫抑制通路， 显著增强 了 免疫 检查点 治疗的 疗效 ， 并 促进肿瘤消退。
综上所述，该研究 研究 以肝癌为模型， 揭示 了 肿瘤代谢产物N1-Ac-Spd在构建免疫抑制微环境中的关键作用， 率先 提供 了多胺代谢重编程 导致 免疫治疗耐受的直接证据， 阐明其通过免疫细胞功能削弱抗肿瘤免疫反应。该发现为靶向多胺代谢改善免疫治疗效果提供了新的理论依据和潜在临床策略 。
该研究由 中山大学 生命科学学院 刘政宇博士 、中山大学生命科学学院 吴财源 博士 和吴锐奇博士 共同担任 论文的第一作者。 中山大学肿瘤防治中心劳向明教授和南京医科大学陈云教授 为 研究 提供了重要的临床资源支持 。 中山大学生命科学学院 郑利民教授 、 中山大学肿瘤防治中心 张耀军 教授 及王骏成医生亦为 本研究 给予了 重要支持。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761325002274
制版人： 十一
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