科学通报|储以微团队发表肿瘤相关调节性B细胞的作用及机制综述

近日，复旦大学储以微教授在《科学通报》“复旦大学生物医学研究院建院20周年专辑”发表题为“肿瘤相关调节性B细胞的作用及机制”的文章。该综述基于最新研究成果，系统梳理了调节性B细胞（regulatory B cell, Breg）的发现历程，分别总结了其表型特征、效应机制、驱动因素和临床相关性，同时讨论了Breg研究中的挑战和可能解决策略。

调节性B细胞（regulatory B cell, Breg）是一类发挥免疫抑制功能的关键B细胞亚群，通过表达IL-10、TGF-β1、L-35等调节性分子，抑制效应性免疫细胞的增殖和杀伤能力，以及诱导调节性T细胞（regulatory T cell, Treg）分化，从而介导肿瘤细胞免疫逃逸，加速肿瘤生长。近年来，肿瘤相关Breg的研究日益增多，其表型、功能和形成机制的取得了许多重大进展。复旦大学储以微课题组的王志强、刘荣花系统回顾了调节性B细胞在肿瘤中的重要发现，结合最新的研究成果，深入探讨肿瘤相关调节性B细胞表型特征、功能模式、驱动因素及其在临床中的应用潜能。此外，本文还讨论了Breg领域亟待解决的关键问题及可能的应对策略。回答这些问题对于填补该领域的研究空白，建立基于Breg的肿瘤免疫治疗新策略具有重要意义。

与Treg相比，Breg缺乏特征性表面标志物或特异性转录因子，研究发现在B细胞分化发育的各个阶段均存在具有免疫抑制功能的Breg亚群。综述概述了人和小鼠中部分代表性肿瘤中的Breg亚群表面标记及其发挥抑制作用的关键分子和特征。除了经典的效应分子IL-10、IL-35、TGF-β1和PD-L1，Breg也能通过产生免疫球蛋白A和G（IgA和IgG）抑制抗肿瘤免疫反应。此外，Breg同样通过分泌小分子代谢物腺苷或神经递质γ-氨基丁酸（GABA）发挥免疫抑制作用。

寻找驱动Breg分化的关键因素是抑制Breg形成及促肿瘤功能的重要前提。驱动因素可以分为细胞外和细胞内。前者来自于肿瘤微环境，包括肿瘤细胞来源的代谢物、外泌体、趋化因子等。此外，肿瘤微环境中浸润的髓系来源的抑制性细胞、树突状细胞以及滤泡辅助T细胞也是驱动Breg分化的重要外驱力。近年来，受益于单细胞测序等技术的应用，关于调控Breg分化的内在分子机制也取得了一些进展，该综述基于近期代表性的研究成果发现代谢重编程和表观修饰等重要生物学过程与Breg分化密切相关。值得注意的是，复旦大学储以微实验室此前发表在Immunity的文章发现肠癌浸润Breg（LARS2+ Breg）表现出亮氨酸偏好和氧化磷酸化为主的代谢特征，从营养与代谢视角解析了LARS2+ Breg细胞获得调节性功能的机制。具体来说，LARS2通过促进线粒体NAD+再生，NAD+依赖的去乙酰化酶SIRT1促进PAX5去乙酰化进而提高其转录Tgfb1的能力。最后，基于LARS2+ Breg细胞由亮氨酸诱导产生的特点，提出了一种安全有效的亮氨酸节律饮食方案，该饮食方式显著抑制LARS B细胞产生，缓解结直肠癌的进展。储以微实验室的另外一项研究揭示了IL-10+ Breg的新的表观遗传特征。真核生物常见的DNA甲基化类型为5-胞嘧啶甲基化（5mC）。他们发现肝细胞癌微环境中氧化应激引发B细胞中TET2激活，导致5mC去甲基化，从而促进IL-10表达。在肝癌患者中，高水平的IL-10、TET2及5-羟甲基胞嘧啶（由5mC被TET2氧化后产生）与HCC患者的不良预后相关。

Breg的临床意义是深远的，本文概述了Breg相关的临床应用。在多种实体瘤中，Breg可作为评估肿瘤进展和患者预后的指标，高浸润的Breg提示肿瘤进展加快、治疗抵抗和预后不良。考虑到Breg在肿瘤免疫中重要的负性作用，以Breg为治疗靶点是一种值得探索的肿瘤免疫治疗策略，目前采取的策略主要通过抑制Breg形成，如靶向Breg关键信号通路的特异性抑制剂。此外，饮食干预作为一种可以改变全身免疫状态的方式，也被证实可以抑制Breg形成。由于缺乏Breg的特征性标记，靶向清除Breg目前难以实现，先前有研究利用含有抗CD19单链可变片段和IL-10R1细胞外结构域的重组蛋白（CD19scFV-IL-10R）来靶向Breg的关键功能分子IL-10，实现体内靶向减少Breg的产生。近期另外一项研究证实STING激动剂和抗IL-35抗体治疗可降低肿瘤内IL-35+ Breg比例，以NK细胞依赖的方式延缓肿瘤生长。由此可见，靶向清除Breg对于提升机体抗肿瘤免疫反应具有巨大潜力。最后，综述提出单细胞多组学整合策略、基因编辑技术和重组酶技术在回答Breg关键难题的可能性，期望通过多学科交叉，最终为Breg研究带来新理论和新突破。

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