香港中文大学于君团队最新Cell子刊

化学耐药性是结肠直肠癌(CRC)治疗失败的主要原因。

2025年5月29日，香港中文大学于君团队在Cell Host & Microbe（IF=20.6）在线发表题为“Bacteroides fragilispromotes chemoresistance in colorectal cancer, and its elimination by phage VA7 restores chemosensitivity”的研究论文，该研究发现脆弱类杆菌（Bacteroides fragilis）促进结直肠癌的耐药性，噬菌体VA7消除脆弱类杆菌可恢复化疗敏感性。

该研究在两个独立的队列中发现脆弱类杆菌在对化疗耐药的结直肠癌患者中富集，并且其丰度与低存活率相关。一贯地，对CRC异种移植物和ApcMin/+-和AOM/DSS-诱导的CRC小鼠施用脆弱芽孢杆菌均显著削弱了5-FU和OXA的抗肿瘤功效。从机理上讲，脆弱芽孢杆菌定居结肠肿瘤，并通过其表面蛋白SusD/RagB结合CRC细胞中的Notch1受体介导其作用，导致Notch1信号通路的激活和上皮-间质转化(EMT)/干细胞的诱导，以抑制化疗诱导的凋亡。SusD/RagB的缺失或Notch1信号的阻断消除了脆弱芽孢杆菌介导的化疗耐药性。最后，在临床前CRC小鼠模型中，靶向脆弱芽孢杆菌的噬菌体VA7选择性抑制脆弱芽孢杆菌并恢复化学敏感性。该发现为精确的肠道微生物群操作在结直肠癌临床管理中的潜力提供了见解。

结肠直肠癌(CRC)是世界上第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。化疗仍然是转移性CRC治疗的主要手段，但耐药性限制了其有效性。通过使用药物组合可以部分克服化疗耐药性。然而，对化疗的内在或获得性耐药性仍然存在。因此，有必要阐明化疗耐药的机制，并设计安全有效的方法来提高结直肠癌患者的治疗效果。

新的证据表明，肠道微生物群在肿瘤发展和抗癌疗法的疗效中发挥着重要作用。抗癌药物(如5-氟尿嘧啶(5-FU)和吉西他滨)的微生物代谢与药物生物利用度降低和疗效受损有关。肠道致病性具核梭杆菌通过调节自噬来促进CRC的化疗耐药性，而肠道共生体产生的有益代谢物(如丁酸盐)可以通过增强CD8+T细胞功能来增强化疗疗效。然而，关于肠道微生物作为化疗调节剂的作用，仍有许多未知，这可能对CRC的临床管理具有重要意义。因此，当务之急是确定化疗反应的肠道微生物候选物，破译促进化疗耐药性的致病细菌物种，并靶向关键细菌以恢复化疗敏感性。

机理模式图（图源自Cell Host & Microbe）

在这项研究中，研究人员在两个独立的结直肠癌患者队列中检测了肠道微生物与化疗反应之间的关系，并鉴定出脆弱类杆菌(B. fragilis)在化疗无反应者中比在有反应者中富集，并且脆弱类杆菌的高丰度与结直肠癌患者的不良预后相关，推断脆弱类杆菌可能是促进化疗耐药的关键因素。该研究证实了脆弱芽孢杆菌在体外和小鼠结直肠癌模型中促进结直肠癌的化疗耐药性，这是一种效应，由脆弱芽孢杆菌表面蛋白和CRC细胞上表达的Notch1受体之间的相互作用介导，导致Notch1的激活和与化疗耐药相关的下游信号传导。最后，还鉴定了一种脆弱芽孢杆菌特异性噬菌体VA7，它可以安全有效地清除脆弱芽孢杆菌，从而恢复体外和体内的化学敏感性。总之，该研究通过诱导化学抗性为脆弱芽孢杆菌inCRC的功能和临床意义提供了证据。

参考信息：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(25)00183-0