ASCO 2025 | 王子平教授：III期随机对照研究证实，双靶联合治疗可提升伴MET扩增EGFR-TKI耐药人群PFS获益！

前言

2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会正于当地时间5月30日至6月3日在美国芝加哥火热召开中。作为全球肿瘤学领域规模最大、最具影响力的学术盛会之一，多项肿瘤诊疗领域的重磅研究成果在本次ASCO年会集体亮相。其中，全球首个针对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药后伴间质上皮细胞转化因子（MET）扩增非小细胞肺癌（NSCLC）人群开展的III期SACHI研究凭借其显著的无进展生存期（PFS）数据成功入选本次ASCO年会最新突破性摘要（Late-breaking Abstract，LBA）[1]，且此前基于该研究成果，赛沃替尼与奥希替尼联合治疗用于一线EGFR-TKI 治疗失败后伴MET扩增的EGFR突变晚期NSCLC的新药上市申请已获中国国家药品监督管理局 (NMPA) 受理并予以优先审评，有望为EGFR-TKI耐药后伴MET扩增人群打造全新的SoC。基于此，医脉通特邀北京大学肿瘤医院王子平教授就SACHI研究予以深入解读，并分享双靶联合治疗在MET异常介导的EGFR-TKI耐药人群中的应用价值。

研究解读

SACHI是一项在中国68个中心进行的多中心、开放标签、随机对照III期临床研究，旨在评估赛沃替尼（体重<50 kg：400 mg QD；≥50 kg：600 mg QD）联合奥希替尼（80 mg QD）对比培美曲塞联合顺铂/卡铂用于一线EGFR-TKI 治疗失败后伴MET 扩增（一/二代EGFR-TKI经治：FISH检测MET GCN≥5或MET/CEP7≥2.0；三代EGFR-TKI经治：MET GCN≥10）的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC的有效性和安全性，且要求患者在一/二代EGFR-TKI治疗进展后T790M阴性。研究共纳入211例符合入组条件的患者，1:1 随机分配至双靶联合组（n=106）或化疗组（n=105）进行治疗，直至患者出现疾病进展或毒性不可耐受。研究基于脑转移、既往三代EGFR-TKI使用情况及EGFR突变类型进行分层。化疗组在经独立评审委员会（IRC）确认疾病进展后允许交叉至双靶联合组。研究的主要终点为经研究者评估的PFS，采用序贯检验策略，首先在既往一/二代EGFR-TKI经治人群中通过分层Log-rank检验进行分析，再在意向治疗（ITT）人群中进行分析。次要终点为经IRC评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、至缓解时间（TTR）与安全性。

图1. 研究设计

本次期中分析的数据截止时间为2024年8月30日。研究显示，无论是在既往一/二代EGFR-TKI经治人群中还是在ITT人群中，双靶联合组较化疗组经研究者评估的中位PFS均得到显著延长，其中双靶联合治疗在既往一/二代EGFR-TKI经治人群中的中位PFS可达9.8个月（vs 5.4个月，HR=0.34，p＜0.0001），在ITT人群中的中位PFS可达8.2个月（vs 4.5个月，HR=0.34，p＜0.0001），两分析集均达到预设期中分析疗效界值（分别为p<0.0099和p＜0.0228）。两分析集经IRC评估的PFS获益与研究者评估一致（既往一/二代EGFR-TKI经治人群：HR=0.47，p=0.0017；ITT人群：HR=0.40，p＜0.0001）。在既往三代EGFR-TKI经治人群中，双靶联合组的中位PFS同样得到显著延长（6.9个月 vs 3.0个月，HR=0.32，p<0.0001）。此外，亚组分析提示，双靶联合治疗在包含脑转移亚组在内的多个亚组中均显示出与总人群一致的PFS获益。OS数据尚未成熟（成熟度40%），中位OS为双靶联合组22.9个月 vs 化疗组17.7个月，（HR=0.84，95% CI：0.55-1.29），需要说明的是化疗组有55例（52%）患者在后续接受了MET抑制剂治疗（45例接受研究方案交叉治疗，10例接受其他MET抑制剂治疗）。

图2. 经研究者评估的PFS（既往一/二代EGFR-TKI经治人群和ITT人群）

图3. 经IRC评估的PFS（既往一/二代EGFR-TKI经治人群和ITT人群）

图4. 既往三代EGFR-TKI经治人群PFS分析

在疗效应答方面，双靶联合组较化疗组用于ITT人群可显著提升ORR（58% vs 34%，p=0.0004）和DCR（89% vs 67%，p=0.0001）。双靶联合组的中位DoR同样优于化疗组（8.4个月 vs 3.2个月），意味着接受双靶联合治疗实现缓解的患者，治疗获益往往能够维持更久。

图5. 经研究者评估的ITT人群的肿瘤缓解状况

在安全性方面，双靶联合组和化疗组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率相当（45% vs 48%），且双靶联合组的血液学不良事件发生率更低。提示赛沃替尼联合奥希替尼治疗整体安全性良好。

图6. 安全性数据汇总

图7. 任一组中发生率≥20%的不良事件

总体而言，赛沃替尼联合奥希替尼用于一线EGFR-TKI治疗失败后伴MET扩增的EGFR突变晚期NSCLC较化疗治疗可显著提升PFS获益，且耐受性良好。有望为该类患者带来全新的更为有效的去化疗治疗选择。

专家点评

我国是肺癌大国，肺癌发病人数和死亡人数均高居恶性肿瘤首位[2]。与西方人群不同，我国NSCLC人群EGFR突变高发，占比约为30%，在肺腺癌中可达50%[3]。二十多年来，EGFR-TKI的快速发展与迭代，显著改善了EGFR突变晚期NSCLC患者的生存获益，成为该类患者公认的一线标准治疗选择。然而，患者在接受EGFR-TKI一线治疗后仍难以逃脱耐药困局。除继发性T790M阳性患者外，其他EGFR-TKI耐药患者当前仍缺乏针对明确耐药靶点的标准靶向治疗方案。

MET基因位于人类7号染色体上，具有约125 kb的DNA长度，是由21个外显子与20个内含子共同组成的一种原癌基因[4]。其异常改变可能引发癌细胞的异常增殖并显著增强癌细胞侵袭性。在EGFR突变晚期NSCLC中，MET通路异常活化已被证实为EGFR-TKI经治后关键“off-target”耐药机制之一。既往数据显示，EGFR突变晚期NSCLC人群中经EGFR‑TKI 治疗耐药后 MET 基因扩增占比可达5%~50%，MET蛋白过表达占比可达30.4~37.0%[5]。叠加我国NSCLC人群中EGFR突变高发的特点，使得针对MET异常介导的EGFR-TKI耐药问题变得更加值得关注。

对于MET异常介导的EGFR-TKI获得性耐药，MET通路的旁路激活可绕过EGFR抑制效应，通过下游信号节点维持肿瘤存活。因此，同时靶向EGFR通路与MET通路或是一种克服该类耐药可行的治疗策略。此前，已有多项I期/II期临床研究初步验证了MET-TKI联合EGFR-TKI的治疗潜力。其中，赛沃替尼作为我国首款获批上市的MET-TKI，在EGFR-TKI耐药后伴MET异常的EGFR突变晚期NSCLC人群的双靶治疗探索中更是已积累了丰富的临床研究证据。既往报告的Ib期TATTON 研究[6]显示，赛沃替尼联合奥希替尼用于一/二代EGFR-TKI耐药后合并MET扩增/过表达的EGFR突变晚期NSCLC ORR可达60%以上，中位PFS可达9个月及以上；在三代EGFR-TKI经治人群中同样展现出良好疗效。II期SAVANNAH研究[7]显示，赛沃替尼联合奥希替尼用于奥希替尼耐药后合并继发高水平MET过表达和/或扩增（IHC90+和/或FISH10+）的EGFR突变NSCLC治疗效果同样令人鼓舞，经研究者和BICR评估确认的ORR分别为56%和55%，中位DoR分别为7.1和9.9个月，中位PFS分别为7.4和7.5个月。而本次ASCO年会报告的III期SACHI研究则通过更严谨的随机对照设计充分证实了该联合方案的临床价值。

作为全球首个针对EGFR-TKI耐药后伴MET扩增NSCLC人群开展的双靶联合III期临床研究，SACHI研究达到了PFS主要研究终点，且无论是在既往一/二代EGFR-TKI经治人群中，还是在三代EGFR-TKI经治人群中，赛沃替尼联合奥希替尼较含铂化疗治疗均可显著提升该类患者获益。同时，基于该研究成果，赛沃替尼联合奥希替尼用于一线EGFR-TKI 治疗失败后伴MET扩增的EGFR突变晚期NSCLC的新药上市申请已获NMPA受理并予以优先审评，该联合疗法有望尽快为该类人群建立治疗新标准。除SACHI研究外，旨在评估赛沃替尼联合奥希替尼对比含铂双药化疗在奥希替尼经治进展后伴有MET扩增和/或过表达的EGFR突变晚期NSCLC中有效性与安全性的III期SAFFRON 研究（NCT05261399）也在积极进行中，有望进一步扩大获益人群。此外，旨在评估赛沃替尼联合奥希替尼一线治疗EGFR突变合并MET过表达晚期NSCLC有效性和安全性的III期SANOVO 研究（NCT05009836）也在积极进行中，结合此前FLOWERS 研究在一线治疗中报告的优异成果，我们对赛沃替尼联合奥希替尼一线治疗的应用前景同样满怀期待。相信随着后续相关研究结果的披露，赛沃替尼联合奥希替尼在晚期NSCLC人群中的治疗地位和应用价值有望得到进一步夯实，为更多患者带来生命延展的可能。

王子平教授

• 北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科主任，主任医师/教授 博士研究生导师

• 北京肿瘤医院胸部肿瘤中心常务副主任

• 中国医药教育协会，肿瘤化疗专业委员会主任委员

• 中国民族医药协会肿瘤学分会会长

• 中国老年学和老年医学学会，老年肿瘤专业委员会，肿瘤与微生物学专委会主任委员

• 北京市抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

• 中国老年学和老年医学学会，老年肿瘤专业委员会，肺癌分委会副主任委员

• 全国卫生专业技术资格考试专家委员会委员

• 中华内科学杂志、中华肿瘤学杂志等编委

参考文献（向上滑动查看）：

1. Shun Lu, et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study. 2025 ASCO Abstract # LBA8505.

2. 郑荣寿, 陈茹, 韩冰峰, 等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析 [J] . 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3) : 221-231.

3. 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会等. "三代EGFR-TKI在EGFR突变N SCLC治疗中应用的专家共识(2022年版)." 中国肺癌杂志 009(2022):025.

4. 陈军,韩宝惠,胡毅,等.MET异常NSCLC诊疗专家共识(2025版)[J].中国肺癌杂志[2025-05-27].

5. 中华医学会病理学分会,国家病理质控中心,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,等.非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识[J].中华病理学杂志, 2022, 51(11):10.

6. Hartmaier Ryan J, Markovets Aleksandra A, Ahn Myung Ju, et al. Osimertinib + Savolitinib to Overcome Acquired MET-Mediated Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated, MET-Amplified Non-Small Cell Lung Cancer: TATTON.[J] .Cancer Discov, 2023, 13: 98-113.

7. Myung-Ju Ahn, et al. SAVANNAH: Savolitinib + osimertinib in patients with EGFRm advanced NSCLC and MET overexpression and / or amplification following progressive disease on Osimertinib. 2025 ELCC 2O.

撰写：Shirley

审校：Shirley

排版：Babel

执行：Babel

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