2025 ASCO | 新型PD-1/TIGIT双特异性抗体有望为晚期胆道肿瘤治疗提供新选择

消化系统肿瘤是我国常见的恶性肿瘤，其中，肝癌（HCC）、胆道癌（BTC）一经诊断通常已经处于晚期阶段，患者预后较差。近年来，免疫疗法为晚期HCC、BTC治疗带来了重大突破，显著改善了患者预后。2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月30日-6月3日在美国芝加哥盛大举行，会议公布了多项消化系统肿瘤的前沿进展。其中，晚期BTC一线rilvegostomig（rilve，PD-1/TIGIT双特异性抗体）联合化疗（CTx）的GEMINI-Hepatobiliary研究2队列A的初步分析结果（Poster 4080）重磅公布，将为晚期BTC的治疗提供新的参考。医脉通特此整理重要内容，以飨读者。

免疫治疗重塑晚期BTC治疗格局

近年来，免疫治疗在肝胆肿瘤领域取得了突破性进展，显著改善了晚期患者的生存预后。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为晚期BTC系统治疗的基石。

晚期BTC预后差，传统化疗疗效有限，而免疫联合方案为患者带来了新的希望。III期TOPAZ-1研究首次证实PD-L1抑制剂度伐利尤单抗+吉西他滨/顺铂的免疫联合化疗方案较单纯化疗方案可显著延长晚期BTC患者的生存（中位OS为12.9个月 vs. 11.3个月，HR=0.74），3年OS率翻倍（14.6% vs. 6.9%）1，这一成果使免疫联合化疗方案成为晚期BTC一线治疗新标准。KEYNOTE-966研究进一步巩固了这一治疗模式在晚期BTC中的价值，PD-1抑制剂联合化疗方案可使患者1年OS率提升至50%以上2。

尽管免疫治疗已取得显著进展，但晚期BTC患者长期生存获益仍待提升。为突破瓶颈，进一步提升免疫治疗获益，双特异性抗体成为近年研究热点。这类创新药物通常含有两种抗原结合位点，可更强效激活抗肿瘤免疫应答。其中，PD-1/TIGIT双特异性抗体因其独特的作用机制备受关注。PD-1和TIGIT在T细胞表面共表达，共同抑制免疫细胞的活化和功能。PD-1主要通过其含ITIM结构域的胞内段（ICD）同时抑制CD226和CD28的磷酸化；而TIGIT则通过阻断CD226与其共同配体PVR（CD155）的相互作用来限制CD226的活化3。这种双重抑制作用导致CD226信号通路的“双锁”，从而显著削弱T细胞的抗肿瘤功能。当同时阻断PD-1和TIGIT时，可以更有效地解除免疫抑制，恢复T细胞的抗肿瘤功能，并增强CD8+ T细胞的肿瘤杀伤能力3。临床前研究显示，新型PD-1/TIGIT双特异性抗体rilvegostomig可同时阻断PD-1和TIGIT产生协同效应，增强T细胞功能，进而促进抗肿瘤免疫反应4。此外，有研究显示，rilvegostomig相较PD-1单抗和TIGIT单抗联合方案可产生更强效的CD8+ T细胞激活5。一项人类肿瘤异种移植小鼠模型研究同样证实，rilvegostomig较PD-1单抗和TIGIT单抗联合方案可更强效地抑制肺腺癌肿瘤组织生长6。目前，rilvegostomig已布局多个适应证，其中BTC、非小细胞肺癌（NSCLC）、胃癌（GC）均已进入临床III期，有望进一步改善肿瘤患者获益。

新型双抗rilvegostomig治疗晚期BTC前景广阔

II期GEMINI-Hepatobiliary研究聚焦于晚期肝胆肿瘤患者，探索新型免疫肿瘤疗法rilvegostomig作为单一疗法或联合标准疗法治疗晚期HCC或晚期BTC的疗效与安全性。本次ASCO会议报告了GEMINI-Hepatobiliary研究2队列A（rilvegostomig联合化疗治疗BTC）的数据。

研究共纳入30例既往未接受过治疗的不可切除/转移性BTC且ECOG PS 0-1的患者，接受rilvegostomig（Q3W，最长2年）联合吉西他滨（1000 mg/m²）和顺铂（25 mg/m²，d1、8，Q3W，最长8周期）治疗。研究采用双主要终点设计：研究者根据RECIST v1.1标准评估的6个月无进展生存（PFS）率及安全性/耐受性。次要终点包括中位PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR，均经研究者评估）和药代动力学（PK）。同时，研究还纳入了全面的转化医学分析，包括评估肿瘤PD-L1表达、外周血PD-1/TIGIT受体占有率（RO）及T细胞特征。

图1 GEMINI-Hepatobiliary研究2队列A研究设计

结果显示，截至2024年11月4日，共30例患者接受了治疗，中位年龄为60岁，70.0%为亚洲人群，83.3%为转移性疾病。Rilvegostomig中位治疗周期数为10.5次，36.7%的患者仍在接受rilvegostomig治疗。吉西他滨/顺铂的治疗中位周期数均为8次，30%的患者仍在接受化疗。中位随访6.9个月时，6个月PFS率达73.0%（95%CI：53.2-85.5），中位PFS为8.3个月（95%CI：6.7-9.6）。OS数据尚未成熟（中位随访9.8个月时），9个月OS率为85.0%（95%CI：64.6-94.2）。

表1 GEMINI-Hepatobiliary研究2队列A入组患者基线疾病特征

图2 GEMINI-Hepatobiliary研究2队列A的PFS数据

在29例可评估患者中，确认的ORR为31.0%（95%CI：15.3-50.8）。PD-L1肿瘤区域阳性评分（TAP）≥1%的患者（n=18）ORR为60%，PD-L1 ATP＜1%的患者（n=9）ORR为30%。

表2 GEMINI-Hepatobiliary研究2队列A可评估患者治疗应答情况

图3 GEMINI-Hepatobiliary研究2队列A患者靶病灶退缩情况

（A）靶病灶大小较基线最佳变化百分比；（B）基于研究者评估的可评估疗效*患者靶病灶大小随时间的变化

*经基线评估后，1例患者未发现符合标准的靶病灶，故未纳入疗效评估

安全性方面，不良反应谱主要由化疗导致，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括贫血（53.3%）、中性粒细胞减少（50.0%）和血小板减少（43.3%）。Rilvegostomig相关AE主要为谷丙转氨酶（ALT）升高（20.0%）和皮疹（13.3%）。≥3级免疫相关不良事件发生率为13.3%，贫血、血碱性磷酸酶升高、脂肪酶升高和肺炎各1例。

表3 GEMINI-Hepatobiliary研究2队列A的安全性数据

药代动力学结果显示，rilvegostomig暴露量与历史单药数据相符，提示无PK药物相互作用及跨适应证差异。Rilvegostomig可实现至第6周期第1天外周CD8+ T细胞PD-1/TIGIT受体占有率≥90%。

总体来看，rilvegostomig联合化疗方案在晚期BTC中展现出有前景的疗效和可控的安全性，并能持续实现靶点占据，其独特的PD-1/TIGIT双靶点结合机制为患者提供了新的治疗选择。目前研究数据还需更长时间的随访观察以进一步验证其临床价值。值得关注的是，两项针对rilvegostomig治疗BTC的III期研究（ARTEMIDE-Biliary 01研究和DESTINY-BTC01研究）正在进行中，这些研究结果将为该药物在BTC治疗中的应用价值提供更高级别的循证医学证据。

小结与展望

免疫治疗已成为晚期BTC的基石治疗方案，而rilvegostomig等新型双特异性抗体的出现，有望进一步提升患者获益，丰富治疗选择。GEMINI-Hepatobiliary研究2队列A的初步数据表明，rilvegostomig在BTC领域具有潜在的应用价值。随着HCC队列及其在NSCLC、GC等其他肿瘤领域研究结果的陆续披露，rilvegostomig有望为更多肿瘤患者带来新的治疗希望。

参考文献（向上滑动查看）：

1. Oh DY, et al. Three-year survival, safety and extended long-term survivor (eLTS) analysis from the phase III TOPAZ-1 study of durvalumab (D) plus chemotherapy in advanced biliary tract cancer (aBTC). 2024 ESMO ASIA 135P.

2. Kelley RK, et al. KEYNOTE-966 Investigators. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jun 3;401(10391):1853-1865.

3. Banta KL, et al. Mechanistic convergence of the TIGIT and PD-1 inhibitory pathways necessitates co-blockade to optimize anti-tumor CD8+ T cell responses. Immunity. 2022 Mar 8;55(3):512-526.e9.

4. Krain Lee, et al. 469 Preclinical studies support clinical development of AZD2936, a monovalent bispecific humanized antibody targeting PD-1 and TIGIT. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2022;10.

5. Chariou PL, Miller C, Rothstein R, et al. Dual blockade of PD-1 and TIGIT with rilvegostomig enhances anti-tumor activity through CD8 T cell activation and modulation [poster]. Presented at: Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Meeting; November 8–10, 2024; Houston, TX. Poster 7157.

6. Lee K, Malhotra D, Pryts S et al. Preclinical studies support clinical development of AZD2936, a monovalent bispecific humanized antibody targeting PD-1 and TIGIT [poster]. Presented at: Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Meeting; November 8–12, 2022; Boston, MA; Poster 0469.

撰写：Capps

审校：Capps

排版：Babel

执行：Babel

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