6·1国际儿童节：守护泡泡宝贝，还丛状神经纤维瘤患者一个美好童年

*仅供医学专业人士阅读参考

国际儿童节到来之际，让我们一起走进“泡泡宝贝”的世界！

有这样一群孩子，他们脸上、身体上、体内长着大小不一的肿瘤，被称为“泡泡宝贝”，这种疾病的学名，被称为1型神经纤维瘤病（NF1），这是一种由NF1基因突变引起的常染色体显性遗传病。丛状神经纤维瘤（PN）是NF1的常见临床表现之一，自患者出生起就可出现，可引发一系列临床症状，致残、致畸率较高，同时存在恶变风险，在生长过程中给患者的身心都带来沉重负担[1,2]。尽早筛查出PN并进行干预对于改善患儿预后和生活质量非常关键。今天是六一国际儿童节，值此之际，让我们一起走进“泡泡宝贝”的世界，从疾病筛查与治疗出发，共同让罕见病患儿的童年“重焕光彩”！

NF1之痛：当“失控的基因”威胁患儿童年

2023年9月18日，神经纤维瘤病入选国家卫生健康委等6部门联合制定的《第二批罕见病目录》[3]，这种罕见病是由基因突变导致的全身神经系统肿瘤综合征，具有起病早、致残率高、终生进展的特点，给患儿及其家属带来沉重的疾病负担。NF1占所有神经纤维瘤病的96%，是由于NF1基因突变引起的常染色体显性遗传病，全世界新生儿发病率约为1/3000[2,4]。

NF1主要累及皮肤、周围神经和中枢神经系统，典型表现为咖啡牛奶斑、神经纤维瘤和视神经胶质瘤等，随着年龄增长，患者会逐步出现各种相应症状（图1）。

图1 NF1疾病自然史[1]

30%~60%的NF1患者可出现PN[2]，通常在患儿出生时或出生后不久即可出现，每年中位增长率为15.9%[5]，儿童期及青春期生长最快，瘤体可广泛生长，并浸润周围组织，造成严重的容貌畸形及功能障碍，致残、致畸率高。其临床表现因其位置、神经累及和患者的年龄而异，当出现皮肤异常、疼痛、畸形、功能障碍等症状和体征时，提示可能有相应部位的PN生长（图2）[2]，当出现病变疼痛且不断扩大时需要怀疑恶变为恶性周围神经鞘瘤（MPNST）可能[4]。

图2 PN生长的可疑表现

由于PN危害极大，在NF1患者的病程中所有患者均应通过仔细检查和监测来评估PN生长趋势及其恶变倾向。目前临床上可基于临床表现和影像学检查对PN开展全面筛查[2]。在临床筛查方面，应通过细致的问诊、全面的体格检查、专科检查，以防漏诊、误诊。

图3 PN的临床筛查

在PN的影像学筛查方面，建议患者（≥2岁）在首次确诊NF1时进行全身MRI（WB-MRI）筛查，以确定PN瘤体的数量、大小和解剖结构，并针对性地进行随访，关注PN生长状况，亦可根据临床具体情况而定。若有怀疑恶变的病灶，可进行PET/MRI或PET/CT检查以鉴别；若有肿瘤周围的器官、系统受累可能，应根据具体情况进行对应的专科辅助检查，以筛查肿瘤对患者躯体功能等的影响[2]。如果患者因为有MRI检查禁忌证、无法承担MRI费用等原因不能接受MRI检查，还可以根据临床筛查的结果，针对性地对于重点部位进行超声检查，以进一步筛查[2]。

PN治疗进展：靶向药物数据解读

对于筛查出PN的患者，下一步即应结合PN位置、症状、并发症和患者意愿，个体化地选择手术或药物治疗方案。若PN出现影响患者生活质量及相关功能、疼痛、危及生命的出血、外观损毁、神经功能缺损等症状，或具有恶变的影像学证据、体积过大等，应尽早手术干预[2]。

针对有症状的PN，在充分考量手术风险、手术获益以及药物治疗的可行性后，再制定相应的治疗决策，如伴有症状却无法手术，可考虑应用靶向药物治疗，对于无法手术的评价重点包括但不限于以下几种[2]：

（1） PN包裹或接近重要结构、血管密集，致手术风险极大，从而无法手术完全切除；

（2）PN 起源于重要的功能性神经，切除会导致重要神经功能受损；

（3）患者存在全身状况差、重要脏器功能不全、凝血功能严重障碍等其他手术禁忌证。

一项开放标签、多中心的单臂研究SPRINT研究，纳入50例3.5~17.4岁伴有症状、无法手术的NF1相关PN患儿。研究结果显示司美替尼治疗后患者的总缓解率（ORR）达到68%，3年无进展生存率（PFS）达84%，74%患者疼痛显著缓解所有患者均达到部分缓解，且患者疼痛强度平均降低2.14 分。在安全性方面，最常见的毒性作用是1级和2级胃肠道症状（恶心、呕吐或腹泻）、肌酸激酶水平无症状升高、痤疮样皮疹和甲沟炎[6]。

近期一项来自韩国的开放标签、Ⅱ期试验，共纳入59例儿童患者（范围3. 0-18. 0岁）和30例成人*患者（范围19. 0-47. 0岁）[7]。结果显示，在儿童患者中，按照司美替尼25mg/m2每日两次的标准给药方案治疗26个周期（28天=1个周期）后，在PN体积方面，96.7%（n=30）的儿童患者实现部分应答（PR），即肿瘤体积较基线减少≥20%并持续至少4周（图5），PN中位体积较基线整体减少39.1±17.1%。

*注：目前司美替尼在国内尚未获批成人适应症。

图5 司美替尼治疗后儿童患者PN体积变化

在神经认知功能方面，经治疗后对52例儿童患者进行评估，共有19例儿童患者在评分方面较基线有所改善；在疼痛与生活质量方面，儿童患者疼痛评分随着时间的推移呈下降趋势，63.6%的儿童患者和78.6%的儿童患者父母报告QoL有所改善。在安全性方面，95.3%的不良事件（AE）为CTCAE 1级，发生频率在治疗的第1周期最高且随着时间推移而降低，最常见的AE是甲沟炎 （14.7%）、痤疮样皮疹 （14.5%） 和皮肤感染 （14.0%）。综上可知，司美替尼不仅可有效缩小PN体积，还改善PN儿童患者疼痛等压迫的相关症状，并且安全性良好。

此外，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布了另一种由我国自主研发的MEK1/2抑制剂芦沃美替尼#治疗儿童NF1-PN的Ⅱ期研究数据。该研究纳入46例NF1-PN儿童患者，中位年龄8.0岁（范围2~17岁），中位神经纤维瘤体积为37.7cm3（范围2.2~1144.1cm3），最终报告了43例患者的疗效结局[8]。

结果显示，中位随访15.1个月（14.1~16.4个月）时，研究者和盲态独立审查委员会（BIRC）评估的总缓解率（ORR）分别为48.8%和30.2%，中位缓解持续时间（mDoR）和中位无进展生存期（mPFS）尚未达到。在安全性方面，46例患者中有43例（93.5%）发生治疗相关不良反应（TRAEs），其中≥3级TRAEs有8例（17.4%），无TRAEs导致剂量减少、停药或死亡[8]。总体而言，该研究表明芦沃美替尼在NF1-PN儿童患者中表现出较良好的耐受性和阻止肿瘤生长的疗效。

小结

在这个充满希望的六一儿童节，我们想对所有NF1患儿家庭说，医学的进步为NF1-PN患者的治疗正在带来新的曙光，目前PN的治疗不再局限于手术治疗，靶向药物治疗也进展良多，其不仅能有效缩小肿瘤体积，还能显著改善疼痛等PN压迫相关症状，且安全性良好。这为PN的精准治疗提供了重要手段，也让“早筛查、早干预”的理念更具现实意义。愿每个孩子都能在医学进步的守护下健康成长，也期待未来有更多突破，为PN患儿点亮生命的无限可能！

调研问题：

*注：司美替尼已于2023年5月8日获得中国国家药监局（NMPA）批准用于治疗3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤的I型神经纤维瘤病儿童患者。

#注 ： 由复星医药研发的芦沃美替尼已于2025年5月29日获得中国国家药监局（NMPA）批准用于治疗2岁及2岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的I型神经纤维瘤病（NF1）儿童及青少年 患者。

参考文献：

[1] 王智超,李青峰.Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识(2021版)[J].中国修复重建外科杂志, 2021, 35(11):1384-1395.

[2] 中华医学会整形外科分会神经纤维瘤病学组.丛状神经纤维瘤的全病程管理专家共识(2025版)[J].中华医学杂志, 2025, 105(05):331-345.

[3] 国家卫生健康委. 《第二批罕见病目录》.2023年9月18日.

[4] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 儿童及青少年神经纤维瘤病诊疗规范(2021年版).

[5] Gross AM, et al. Neuro Oncol. 2018;20(12):1643-1651.

[6] Gross AM, et al. N Engl J Med.2020;382(15):1430-1442.

[7] Kim H, et al. Neuro Oncol, 2024,26(12):2352-2363.

[8] Jinhu Wang, et al. P3096. Presented at ASCO, May 31-June 4, 2024.

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