上海
纤维化是与疾病相关的组织损伤和修复的终末阶段，其特征是细胞外基质ECM过度积累。纤维化过程中基质细胞和基质的无节制积累会破坏器官结构和功能，最终导致器官衰竭。纤维化的主要病因包括遗传异质性、创伤、病毒感染和药物等引起的损伤。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2938-9
通过复杂的信号级联，静息态的成纤维细胞与免疫系统相互作用或不相互作用的持续异常活化，是纤维化启动和进展的主要机制。尽管纤维化的机制仍有很大未知性，但是针对已确定分子机制的多种治疗策略已在临床试验中显著减轻了纤维化病变。
2025年1月，Advanced Science杂志发表题为Targeting Fibrosis: From Molecular Mechanisms to Advanced Therapies的综述论文，系统地总结了纤维化器官特异性的分子机制、纤维化相关信号通路，并讨论了基于治疗靶点和临床试验的抗纤维化策略。
要点一
图1：各器官纤维化的病因与机制概览
学者整合了四种器官纤维化的主要细胞类型、信号通路和病理特征，直观展示了不同器官纤维化的共性（TGF-β 通路主导）与特性（如肝脏以 HSCs 为主，肺脏以 AECs 为主），帮助理解纤维化的器官特异性差异。①肾脏。肾小管上皮细胞（TECs）的 EMT、内皮细胞 EndoMT、巨噬细胞分泌细胞因子（如 TGF-β）。② 肝脏。肝星状细胞（HSCs）活化、门静脉成纤维细胞转化、Kupffer 细胞介导的炎症。③ 肺脏。肺泡上皮细胞的 EMT、成纤维细胞增殖和免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞）浸润。④心脏。心肌成纤维细胞活化、内皮细胞向间充质转化、炎症因子（如 IL-6、TNF-α）释放。
要点二
图8：TGF-β 信号通路的经典与非经典途径
TGF-β 通路是纤维化的核心，几乎参与所有器官的纤维化进程（如肾、肝、肺的肌成纤维细胞活化）。该研究整理了信号通路图，区分了经典与非经典途径，解释靶向TGF-β 受体（如尼达尼布）或下游 SMAD 蛋白成为抗纤维化药物开发的重点（如吡非尼酮）。
（1）经典通路（SMAD 依赖）：TGF-β 结合 TGFβR2，招募 TGFβR1 并磷酸化 SMAD2/3，与 SMAD4 形成复合物入核，调控胶原、TIMP 等基因表达。
（2）非经典通路（SMAD 非依赖）：激活RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT、JAK/STAT 等通路，调控细胞增殖、迁移和纤维化相关表型。
（3）负调控因子：SMAD7 通过抑制受体活性或促进其降解，拮抗 TGF-β 信号。
思考：这篇综述不仅对纤维化机制的系统性整合和对前沿治疗策略的前瞻性分析，还通过单细胞技术、跨器官对比和临床转化视角，重新定义纤维化研究的“精准医学” 框架。这种从机制到临床应用的多层次突破，为抗纤维化药物开发和个体化治疗提供了全新思路。
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