上海
乳腺癌是全世界范围内女性发病率最高的恶性肿瘤，药物耐药以及缺乏靶向治疗方法，是乳腺癌临床治疗面临的两大难题，亟需发现新靶标并研发新型靶向治疗策略。铁死亡作为程序性细胞死亡的重要形式，已被证实在乳腺癌中发挥关键性肿瘤抑制作用。经典的铁死亡防御系统由GPX4介导，抑制GPX4可有效诱导肿瘤细胞铁死亡。然而，现有GPX4抑制剂存在酶活性抑制效率低、药代动力学特性差和组织选择性不足等缺陷。利用细胞内天然的蛋白降解机制诱导靶蛋白降解，可实现对多种药物靶标的精准调控。靶向蛋白降解是一类近年来新兴的药物模态，它突破了传统小分子抑制剂的作用模式，可有效靶向“难成药”靶点，为分子靶向治疗领域提供新的化学工具和药物发现策略。
近日，中南大学湘雅二医院药学部程岩教授课题组在Cell Death & Differentiation在线发表了题为GPX4-AUTAC induces ferroptosis in breast cancer by promoting the selective autophagic degradation of GPX4 mediated by TRAF6-p62的研究性论文，该研究揭示TRAF6-p62信号通路介导GPX4选择性自噬降解的分子机制，设计、合成新型GPX4蛋白降解剂GPX4-AUTAC，证明GPX4-AUTAC诱导乳腺癌铁死亡，增强化疗药物的敏感性。
该研究发现GPX4在乳腺癌中高表达，并且与患者恶性临床病理特征以及不良预后呈正相关。机制研究表明GPX4通过选择性自噬途径降解，自噬受体p62与GPX4相互作用，E3泛素连接酶TRAF6促进GPX4泛素化并负向调控其蛋白稳定性。进一步，设计合成新型GPX4自噬降解剂GPX4-AUTAC，结合定量蛋白质组学质谱分析和机制研究，明确GPX4-AUTAC与GPX4结合并促进其选择性自噬降解。 体外实验、体内模型及患者来源类器官 模型证明GPX4-AUTAC通过降解GPX4促进铁死亡，抑制乳腺癌恶性进展。GPX4-AUTAC与化疗药物及铁死亡诱导剂柳氮磺吡啶联合应用具有协同抑制细胞增殖的作用，且无显著毒副作用。综上所述，该研究成果为乳腺癌精准治疗、化疗增敏提供新的治疗策略，为靶向GPX4的药物研发提供思路。
图1 GPX4-AUTAC促进TRAF6-p62介导的GPX4选择性自噬降解诱导乳腺癌铁死亡
中南大学湘雅二医院程岩教授为论文唯一通讯作者，中南大学湘雅二医院2023级临床药学博士研究生龚蓉和2021级临床药学博士研究生万潇雅为共同第一作者，中南大学湘雅二医院为第一作者及第一通讯单位。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01528-1
制版人：十一
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