【前沿&进展】Sci Adv |牛津大学团队揭示HIV-1 MA基质层结构成熟并非病毒感染所必需

自1983年HIV病毒发现以来，艾滋病一直是全球最严峻的公共卫生挑战之一。HIV-1病毒拥有极高的变异率和耐药性，使得新型抗病毒策略的开发举步维艰。作为其主要结构蛋白，Gag多聚蛋白不仅构成了病毒颗粒的骨架，还驱动病毒从组装到成熟的关键结构转变过程，是理解病毒生命周期并寻找干预靶点的关键。

令人意外的是，科学家发现即使缺乏一种被视为“理所当然”的内部结构，HIV-1病毒颗粒仍然可以保持高水平的感染能力。这一反直觉的研究结果近日由英国牛津大学等机构的研究团队发表在《Science Advances》上。新发现挑战了HIV-1结构成熟与感染性之间的既有观点，为理解病毒生命周期提供了新的视角，并有望帮助科研人员避免在相关方向投入不必要的资源。

HIV-1的Gag多聚蛋白在病毒装配中发挥关键作用，其N端的MA结构域锚定于质膜内侧，并协助Env蛋白的募集与包膜。在未成熟病毒中，MA三聚体在膜下形成松散的六边形晶格，Gag中段的CA结构域则以六聚对称方式组装成晶格。随着病毒蛋白酶介导Gag多肽链的切割，病毒颗粒进入成熟阶段：CA重排为稳定的锥形衣壳（capsid core），MA层则变为更规则的六边形晶格，中心孔径显著收缩。

CA结构重排是病毒生命周期中的关键事件，其机制已被冷冻电镜等手段深入解析，靶向CA装配动力学的小分子药物lenacapavir已进入临床，并被《Science》评为2024年度突破进展¹。相比之下，MA晶格的成熟重排直到近年才逐步被揭示：2021年研究首次解析了MA构象重排²，2025年进一步发现HIV-1 Gag中保守的SP2肽段可触发该过程³。这些研究引出一个关键问题：MA晶格的重排是否如CA一样，是感染所必需？

为检验上述假设，研究团队研究采用冷冻电子断层成像（cryo-ET）技术，结合子断层平均、膜对齐密度剖面分析、分子动力学模拟和突变功能验证等手段，系统比较了野生型与MA突变体在成熟过程中的结构差异。结果表明，即使缺乏有序成熟的MA晶格，病毒颗粒仍可保持高水平的感染能力，规则MA晶格并非感染所必需的结构基础。

团队选取了一个特殊的HIV-1 MA三突变体L20K/E73K/A82T作为研究模型。此前已有研究表明，单点突变L20K位于MA高度保守的膜结合碱性区（HBR），可增强Gag与膜的结合却降低病毒感染性；该三突变体是在L20K基础上获得的补偿性突变，在保留L20K突变增强膜结合特性的同时，恢复了病毒感染性。有趣的是，L20K/E73K/A82T突变体的MA还表现出不同于野生型的生化性质：例如，经去垢剂处理后，其MA蛋白仍沉淀于病毒核心复合物中（相比之下野生型MA在相同条件下已被溶解），提示其MA–MA相互作用更为稳定。

Fig. Comparison of immature WT and L20K/E73K/A82T MA mutant.

在推测该突变可能影响MA晶格结构成熟后，研究人员通过cryo-ET和密度剖面分析，对比分析了野生型与L20K/E73K/A82T突变病毒样颗粒（VLP）在未成熟和成熟状态下MA层的结构与密度变化，捕捉到三突变体缺失规则六边形晶格的关键差异。值得注意的是，MA单突变体L20K在成熟状态下仍能形成与野生型相当的MA晶格结构，进一步表明晶格丢失是三突变体特有的结构现象。同时借助全原子分子动力学模拟（MD）对MA晶格三聚体界面的相互作用网络及稳定性进行计算分析，发现MA三突变体破坏关键盐桥导致MA晶格结构松散易解体。

进一步地，研究团队构建了一系列位于MA三聚体界面的点突变（如R19A、R19L、E41A、E51A等），通过单周期感染实验和多周期增殖曲线评估这些突变对病毒感染力和复制能力的影响，发现MA界面突变普遍不影响病毒感染性。MD模拟进一步显示这些突变同样会在不同程度上削弱成熟MA晶格的稳定性。尽管这些单点突变对MA晶格稳定性的影响程度不及三突变体L20K/E73K/A82T，但它们均未造成病毒感染性的明显缺陷。这一系列证据进一步佐证：对于HIV-1病毒而言，形成规则有序的成熟MA晶格并非获得感染性所不可或缺的条件。

该研究修正了HIV-1结构成熟与感染性之间的关系模型，为理解病毒装配与膜互作机制提供了新的启示。尽管MA晶格的重排过程与CA类似，但其有序结构并非病毒感染的必要条件。这一发现提示：MA晶格界面作为药物靶点的成药性可能有限，未来研究应更多关注MA结构的多样性及其潜在替代机制。

本文第一作者为陈龙（英国牛津大学，Oxford）、Yuta Hikichi（美国国立卫生研究院，NIH）和Juan S. Rey（美国特拉华大学，UDel）；通讯作者为章佩君（Oxford）、Eric O. Freed（NIH）和Juan R. Perilla（Udel）。陈龙博士毕业于清华大学自动化系，现为牛津大学博士后，研究兴趣为融合多模态原位成像与时空建模，探索病毒生命周期中的结构动力学与调控机制；以（共同）第一作者或共同通讯作者身份在Science Advances、Light: Science & Applications、IEEE TMI、CSBJ等期刊发表多篇论文。

1. https://www.science.org/content/article/breakthrough-2024

2. Qu, Kun, et al. "Maturation of the matrix and viral membrane of HIV-1." Science 373.6555 (2021): 700-704.

3. Stacey, James CV, et al. "The conserved HIV-1 spacer peptide 2 triggers matrix lattice maturation." Nature (2025): 1-7.