Nat. Catal.：有机催化烯烃与重氮烷烃的选择性环丙烷化反应

导读

近日，德国马克斯-普朗克研究所（Max-Planck-Institut für Kohlenforschung）Benjamin List课题组和Chandra Kanta De课题组联合开发了一种无金属参与、高对映选择性的互补策略，通过不对称抗衡阴离子导向的光氧化还原有机催化实现了重氮烷烃与烯烃的环丙烷化反应。其中由噻吨鎓光氧化还原阳离子与手性亚氨基二磷酰亚胺阴离子组成的离子对催化剂能高效催化苯乙烯类及脂肪族二烯烃与重氮化合物的高对映选择性环丙烷化反应。机理研究表明，反应的对映选择性具有波长依赖性，且主要催化途径可能涉及烯烃衍生的自由基阳离子中间体。这种无金属参与、高对映选择性的有机催化策略，为现有的烯烃转化方法体系提供了重要补充。相关成果发表在Nat. Catal.上，文章链接DOI：10.1038/s41929-025-01340-7。

（图片来源：Nat. Catal.）

正文

作为天然产物和生物活性分子中的活性中间体及重要结构单元，环丙烷始终是化学家们重点研究的分子体系。目前最通用的化学合成方法当属金属卡宾对烯烃的加成反应。目前已有研究报道采用手性金属配合物和工程化金属酶催化非活化烯烃与类卡宾试剂的不对称环丙烷化反应。最近，德国马克斯-普朗克研究所Benjamin List课题组和Chandra Kanta De课题组联合发展了一种无金属参与且高对映选择性的互补策略，其通过不对称抗衡阴离子导向的光氧化还原有机催化实现了重氮烷烃与烯烃的环丙烷化反应（Fig. 1）。 欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。

（图片来源：Nat. Catal.）

作者以反式茴香脑（1a）和重氮酯2a为底物，在-100℃、6W绿光照射下进行环丙烷化反应（Fig. 2）。通过优化IDPi催化剂结构，发现对位叔丁基取代的IDPi-A催化剂获得42%收率和80:20 er，但dr值较低（1.5:1）。改用间位联苯基修饰的IDPi-B后，收率（90%）和er值（90:10）显著提升。引入3,3'-双取代的IDPi-C使er值达95:5。进一步优化发现螺环芴基修饰的IDPi-E表现最优，获得87%收率、97:3 er和>20:1 dr。最终采用全氟乙基取代的IDPi-F，实现99:1 er并保持高产率和高dr值。该催化体系在0.5 mol%负载量下仍能完全转化，仅er值略降（96:4）。

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在确立了最优条件之后，作者对此转化的底物范围进行了考察（Fig. 3）。首先，作者考察了不同双键位置及不同环上取代基的烯烃与重氮酯衍生物的环丙烷化反应。结果表明，各类底物均能以良好至优异的收率和对映选择性获得目标产物，且多数表现出优异的非对映选择性。其中，3-乙基茴香脑作为理想底物可高对映选择性生成产物3b；3,3-二甲基茴香脑虽非对映选择性较低，但仍能高对映选择性生成3c；含OTBS取代基的烯烃可以以86%收率和97:3 er值得到3d。值得注意的是，富电子杂环烯烃（3g-3h）及氧化还原电位较高的中性苯乙烯衍生物均能顺利参与反应。内烯烃（3k-3l）、各类重氮酯（3m-3n）及二取代重氮酯（3o）也表现出良好的适用性，甚至三甲基硅基重氮甲烷也能成功反应生成3s。

特别值得关注的是，该策略成功解决了多烯烃底物的区域选择性难题：对称二烯1t可选择性生成3t（无需过量二烯），经水解得到3u；非共轭二烯1w和非对称三烯1x也分别以>20:1的区域选择性和非对映选择性生成3v和3x。该方法仍的局限性在于：含强吸电子基团的烯烃收率较低；氨基芳烃、吲哚衍生物、烯醇醚和烯胺等底物不反应；受体-受体型重氮烷不发生转化。

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在反应条件优化过程中，作者发现将催化剂负载量从2.5 mol%降至0.5 mol%仍能保证反应完全转化率且具有高收率，但对映选择性出现轻微下降（Fig. 4a）。进一步通过评估重氮酯的用量时意外发现，增加重氮酯用量同样会导致对映选择性降低（Fig. 4b）。这两个现象暗示体系中可能存在非对映选择性的光化学背景反应路径。由于此类背景反应可能具有波长依赖性，作者系统考察了不同波长光源的影响。实验证实，红光照射能显著提升反应的对映选择性（Fig. 4c）。

为深入探究这一现象，作者分别采用蓝光与黄光照射模板底物1a与重氮酯2a。值得注意的是，黄光照射下的对映选择性从蓝光照射的80% ee显著提升至97% ee。类似地，在相同条件下使用黄光而非蓝光激发烯烃底物1k与1l时，产物对映选择性同样得到提升。以产物3l为例，其ee值从蓝光照射下的41.8% ee增至黄光照射下的95.4% ee（Fig. 4d）。

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为阐明这一异常现象，作者进行了重氮酯与光催化剂的吸收光谱分析。如Fig. 5a所示，重氮酯2a的最大吸收波长（λmax）为397 nm；而光催化剂4F的λmax位于472 nm（Fig. 5b）。由于光催化剂4F的吸收谱带较宽，作者在不同激发波长下研究其发射光谱特征。当分别在最大吸收波长472 nm和较低波长350 nm激发光催化剂4F时，除常规的627 nm发射峰外，作者在350 nm激发下还检测到395 nm处的第二发射带（Fig. 5c）。值得注意的是，重氮酯的吸收谱带与光催化剂在低波长区的发射谱带存在显著重叠（Fig. 5d），这可以得出正是重氮酯在低波长区的激发模式参与了光化学背景反应路径。

为探究反应物与激发态光催化剂的相互作用，作者分别进行了稳态荧光淬灭实验并绘制了Stern-Volmer曲线。首先在470 nm激发下的光催化剂4F，作者分别测定不同浓度茴香脑1a和重氮酯2a的淬灭效应。如图Fig. 5e所示，Stern-Volmer曲线明确显示茴香脑1a是导致荧光淬灭的主要物质，而重氮酯2a在此浓度下几乎无影响。随后作者在350 nm激发波长下重复实验，Stern-Volmer曲线则显示重氮酯2a产生显著的荧光淬灭效应（Fig. 5f）。此外，作者通过自由基钟实验排除了自由基反应路径，支持与文献报道一致的自由基阳离子机理。为验证反应的立体专一性，作者采用Z-茴香脑进行对照实验。有趣的是，在优化条件下可获得全部四种可能的非对映异构体，且未观察到茴香脑异构体互变现象，这些结果进一步佐证了分步反应机制。

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总结

Benjamin List课题组和Chandra Kanta De课题组成功实现了重氮烷烃与烯烃的有机催化环丙烷化反应，这是首例无金属高对映选择性环丙烷化，且可通过波长调控对映选择性，其关键突破在于采用不对称抗衡阴离子导向催化（ACPC）策略。通过烯烃自由基阳离子中间体的正电荷与手性纯阴离子形成离子对，从而控制立体选择性。该方法的显著优势体现在：其一，具有广泛的底物适用性，与已报道的金属及金属酶催化环丙烷化形成互补；其二，解决了多烯烃底物区域选择性的长期难题。

文献详情：

Organocatalytic regio- and stereoselective cyclopropanation of olefins.

Chendan Zhu, Sayantani Das, Avishek Guin, Chandra Kanta De* , Benjamin List*

Nat . Catal.,2025

https://doi.org/10.1038/s41929-025-01340-7

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