上海
饮食不仅为肿瘤细胞的失控生长提供营养和能量物质，还通过调控信号转导网络影响肿瘤发生的各个方面。氨基酸、葡萄糖和脂肪酸是人类从饮食中获取的主要营养来源。值得注意的是，葡萄糖和饱和脂肪酸被认为是不良能量来源，可为肿瘤提供燃料【2-4】。相比之下，包括生酮或高蛋白在内的饮食已被暗示可缓解肿瘤，但相关机制研究仍存争议。尽管临床推荐癌症患者采用高蛋白饮食，但其抑制肿瘤生长及增强化疗敏感性的精确机制尚未明确。
作为氨基酸感知的核心枢纽，mTORC1信号通路通过识别氨基酸调控代谢稳态，并通过磷酸化激活下游效应分子（如S6K1）控制细胞生长【5】。同时，胰岛素或生长因子通过磷酸化和抑制TSC1的GAP功能，释放GTP酶Rheb激活AKT，进而驱动mTORC1活化。反过来，激活的mTORC1-S6K1通过多种途径（包括mTORC1介导的GRB10磷酸化、S6K1介导的Sin1、IRS1或PDK1磷酸化）对AKT活性进行负反馈调节【6-8】。然而，氨基酸介导的S6K1对AKT激酶的直接调控尚未阐明。
近日，中山大学郭剑平通讯在Gut在线发表题为High-protein diets alleviate tumour growth and drug resistance by promoting AKT aggregation and turnover的研究论文【9】该研究发现mTORC1-S6K1/TRAF5-AKT轴在介导膳食蛋白质调控癌细胞行为的影响中起关键作用
通过细胞和体外磷酸化及泛素化实验，我们发现高蛋白饮食中的氨基酸通过激活S6K1直接磷酸化AKT的T72位点，导致AKT蛋白急性失活和长期不稳定。同时，S6K1磷酸化AKT可以促进其多聚体的形成，并增强其与E3泛素连接酶TRAF5（CIRSPR-Cas9系统进行AKT1降解的E3文库筛选）的相互作用，从而在氨基酸刺激下诱导AKT泛素化和降解，最终抑制肿瘤并提高对化疗的敏感性。在体内，
Traf5敲除小鼠表现出AKT蛋白水平升高，导致生理性胰岛素抵抗，并在病理状态下抵消高蛋白饮食诱导的肿瘤药物敏感性。相反，模拟S6K1介导的AKT磷酸化突变
Akt1
T72E敲入小鼠则表现出AKT降解加速，显著减轻C-Myc转基因小鼠的肝肿瘤发生及高蛋白饮食缓解化疗耐药的作用。最后通过数据库分析，我们发现多种来源于肿瘤患者的突变可阻断S6K1介导的AKT磷酸化，从而逃避TRAF5介导的AKT泛素化与降解，进而对高蛋白饮食与化疗药物的协同作用产生抵抗。
综上，该研究系统阐明了S6K1介导的磷酸化与TRAF5介导的泛素化降解对AKT的动态调控机制，为临床联合高蛋白饮食与化疗以增强癌症治疗效果提供了新理论依据，有望推动代谢干预与靶向治疗结合的肿瘤精准医疗新策略。
中山大学附属第一医院精准医学研究院郭剑平研究员为论文的通讯作者，卜浪副研究员为论文的第一作者。
原文链接：https://gut.bmj.com/content/early/2025/05/16/gutjnl-2024-334630.long
郭剑平团队围绕“代谢微环境与肿瘤耐药及靶向治疗”方向进行基础与转化研究，近期已发表通讯文章包括Adv Sci (2021,2025), Nat Comm (2022), Nat Metab (2023), Mol Cell (2024)，Sci Adv (2024), Gut(2024，2025)，Nat Chem Biol（2025）等，课题组拟招收肿瘤基础研究方向的博士与博士后，有意者请投递简历。
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制版人：十一
参考文献
1 Taylor, S. R., Falcone, J. N., Cantley, L. C. & Goncalves, M. D. Developing dietary interventions as therapy for cancer.Nat Rev Cancer22, 452-466, doi:10.1038/s41568-022-00485-y (2022).
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9 Bu, L. et al. High-protein diets alleviate tumour growth and drug resistance by promoting AKT aggregation and turnover.Gut, doi:10.1136/gutjnl-2024-334630 (2025).
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