极性表面积（PSA）如何引领新药研发？

在药物研发的浩瀚星空中，极性表面积（PSA）如同一颗璀璨的明星，引领着科学家们探索新药分子的奥秘。作为分子表面极性部分的面积总和，PSA不仅关乎化合物的多个成药性性质，更是药物化学优化过程中的重要指导因素。

在早期的定量结构-活性关系研究文献中，Van de Waterbeemd和Kansy首次将PSA（极性表面积）概念用于预测吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）相关性质。后续有研究者Palm以及同事提出动态PSA（PSAd），但是计算PSAd非常耗时。Kelder等创造了静态PSA，计算更快，并通过验证PSAd与单构象PSA值之间存在极好的相关性（r2=0.956）。2000年Ertl及其同事发表了他们的计算拓扑PSA的方法：TPSA。TPSA计算非常快，每秒可以处理数千种化合物，这使得在合理的时间内对极其庞大的（虚拟）集合进行分析成为可能。快速加上其准确性，使得TPSA成为大多数研究人员进行PSA计算的首选方法。

TPSA到底与化合物的成药性有什么关系呢？让我们通过几个生动的案例来一探究竟！

>>TPSA与肠道细胞渗透性和血脑屏障渗透性具有线性关系

通过2023年文献《Design Principles for Balancing Lipophilicity and Permeability in beyond Rule of 5 Space》中分享的27个化合物进行分析，采用optADMET的“图例显示”功能，呈现出TPSA与Caco-2细胞渗透性、Peff细胞渗透性和LogBB血脑屏障渗透性有明显的负相关性（图1）。这一规律表明：降低TPSA值可显著提升化合物的膜穿透能力。

图1 TPSA分别与Caco-2、Peff、LogBB相关性

图片来源：AI成药性预测平台(optADMET)

>>TPSA在筛选一个良好口服生物利用度的化合物中发挥着重要作用

默克的科学家在开发治疗偏头痛的CGRP受体拮抗时，结合PSA作为膜渗透性的指标参数，成功设计出了口服生物可用的螺环羟基脲降钙素基因相关肽（CGRP）拮抗剂。这一成果，不仅验证了TPSA在新药研发中的重要作用，更为其他药物的研发提供了宝贵的借鉴。图2为研究过程中的三个重点化合物，化合物9为高通量筛选出的Hits，通过减少PSA增加良好口服吸收的可能性，获得临床候选化合物8。optADMET预测数据显示，化合物8的TPSA明显低于化合物9，膜渗透性参数Caco-2和MDCK明显升高，小肠渗透性Peff也明显升高，说明较低的TPSA与良好的膜渗透性有关。

图2 化合物8、化合物9、化合物10的活性、PSA以及口服可能性的对比图

图片来源：参考文献[1]

图3 optADMET对于化合物8、化合物9、化合物10成药性性质结果预测

图片来源：AI成药性预测平台(optADMET)

>>PSA可助力获得高血脑屏障渗透性的EGFR变体抑制剂

近60%的胶质母细胞瘤表达表皮生长因子受体（EGFR）变体，然而目前获批的EGFR抑制剂都无法通过血脑屏障（BBB）。科学家们通过降低TPSA，成功获得了高透脑性高活性的候选化合物JCN037。这一发现，为治疗胶质母细胞瘤等脑部疾病提供了新的希望。

图4 optADMET对于erlotinib、lapatinib、JCN037的成药性性质结果预测，JCN037的TPSA明显降低，LogBB明显升高

图片来源：AI成药性预测平台(optADMET)

图5 erlotinib、lapatinib和JCN037血脑渗透性试验数值

图片来源：参考文献[3]

作为化合物的分子特征描述符，PSA与化合物的渗透、吸收以及血脑屏障渗透性有直接的关系。与其他深奥的计算衍生描述符相比，PSA的一大优势在于化学家很容易通过改变化合物来调整其值。此外，PSA计算方便快速，已经成为药物化学家设计分子时不可或缺的工具。

然而，我们也要清醒地认识到，仅靠PSA达到一个理想的值并不能保证药物设计的成功。药物研发是一个复杂而漫长的过程，需要综合考虑多种因素。因此，在药物设计的过程中，我们不仅要关注PSA等分子性质，还要结合其他因素如logP、logD和酸碱解离常数（pKa）等进行综合评估。

通过各种方式评估化合物的成药性是药物发现过程的关键步骤。目前，药物研究科学家们普遍认为，成药性质的筛选应该在药物发现的早期阶段进行（最好与功效筛选同时进行），以指导药物化学家和项目团队顺利通过hit-to-lead和lead优化阶段。

天智药成团队开发的optADMET成药性预测平台是一款功能强大的分子成药性预测工具，利用人工智能预测模型从分子结构出发全面呈现出一种新化学物质的潜在ADMET成药性参数：从简单的物理化学性质（如氢键能力、分子质量、溶解度和亲脂性等）到完整的ADMET参数预测（例如吸收百分比、生物利用度、清除率、分布体积和半衰期等），能够为新药小分子提供吸收、分布、代谢、排泄、毒性等160多项参数的预测服务，让您的新药设计更高效。

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参考文献：
[1]What has polar surface area ever done for drug discovery?
[2]High-Throughput SFC-MS/MS Method to Measure EPSA and Predict Human Permeability.
[3]Development of a Potent Brain-Penetrant EGFR Tyrosine KinaseInhibitor against Malignant Brain Tumors

图片来源：摄图网

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