华中农业大学博士生以第一作者身份在国际权威期刊（IF5y=16.3）上发表研究成果

近日，华中农业大学化学学院绿色农药化学团队在国际权威期刊Advanced Science发表了题为“One-Pot Synthesis of Chiral Succinate DehydrogenaseInhibitors and Antifungal Activity Studies”的研究论文，采用靶向药物设计策略，成功开发了一类新型的手性抑菌先导药物分子，并揭示了对映体的生物活性差异来源。

真菌性病害是农业生产中最为严重的威胁之一，其发病比例高达作物病害总数的70-80%。这类病害种类繁多、防治难度大，被称为"作物癌症"。因此，作物真菌病害的防治对于保障国家粮食安全至关重要。当前，化学防治仍旧是控制真菌病害最有效的手段，然而，化学农药的大量施用已经引起了严重的真菌抗药性、环境污染以及食品安全问题，最终对人类健康构成威胁。因此，开发高效、绿色、低毒的新型农药品种是农业领域的当务之急。靶向手性农药兼具靶向农药的防治精准性与手性农药的高效低耗特性，是目前绿色农药创制领域最具潜力的研究方向。

图1 手性抑菌分子对映体间的显著生物活性差异

本研究聚焦真菌线粒体呼吸链关键靶标——琥珀酸脱氢酶（SDH），整合计算机辅助药物设计（CADD）与多尺度分子模拟技术，通过分子对接和分子动力学模拟的协同验证，成功构建了SDH蛋白的手性结合口袋药效团模型，并据此设计合成了一系列具有立体选择性的靶向抑菌先导化合物。其中，化合物5f的对映体表现出显著的生物活性差异：(S)-5f对番茄灰霉菌（Botrytis cinerea）、水稻纹枯菌（Rhizoctonia solani）、油菜核盘菌（Sclerotinia sclerotiorum）和禾谷镰刀菌（Fusarium graminearum）的半数抑制浓度（EC50）较R构型降低12-80倍（体外微孔板法）。活体实验进一步证实，(S)-5f显著优于其R对映体及商业对照药剂氟唑菌酰胺。

本研究采用多学科交叉的研究策略，系统揭示了手性农药对映体生物活性差异的分子机制。通过整合真菌生物学、结构生物学和计算化学等多维度研究方法，包括：（1）标准化孢子萌发抑制试验；（2）高分辨场发射扫描电子显微镜（FE-SEM）观察；（3）表面等离子共振（SPR）技术定量分析小分子-蛋白相互作用；（4）分子对接与分子动力学模拟等计算手段，从分子、细胞到组织水平全面解析了对映体选择性活性的结构基础。研究结果表明，手性分子对映体间的生物活性差异具有多因素协同作用的特点：一方面源于与靶标蛋白（SDH）结合亲和力的显著差异（KD = 6.05 vs 8.55 mM）；另一方面则体现在对真菌生长发育不同阶段（孢子萌发、菌丝生长）的差异化抑制作用，其中(S)-对映体可特异性破坏菌丝细胞壁的超微结构。这一发现为手性农药的理性设计提供了重要的理论依据。

图2 手性抑菌分子对映体间的生物活性差异来源

此外，该科研团队还开发了该类手性先导药物分子的合成工艺，方法高效（TON高达1000，收率高达94％），立体选择性优异（高达99％ ee），符合绿色化学原则，具备工业化放大潜力。同时，成功将该合成方法拓展到两类重要的商业化SDHIs氟唑菌苯胺（Penflufen）及吡噻菌胺（Penthiopyrad）的不对称合成当中，为现有农用化学品的手性化升级提供技术支撑。

华中农业大学化学学院博士生杜冬花为论文的第一作者，滕怀龙教授为通讯作者，水产学院的涂笑副教授为本研究中的斑马鱼毒性测试提供了指导和帮助。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202416250