深度解读：自身免疫病与癌症的“双料靶点”——IRAK4研究格局盘点

近年来，白介素-1 受体相关激酶-4（IRAK4）的研究持续火热，这是一种广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与先天免疫调控。IRAK4 在多种炎症相关的信号通路中发挥核心作用，其过表达与炎症、自免和癌症的发病机制密切相关。因此靶向 IRAK4 介导的通路，已成为一种有前景的治疗策略。

近期，中国医学科学院药物研究所张天泰研究员及胡海宇研究员团队在药学核心期刊
Acta Pharmaceutica Sinica B上发表了题为：Emerging interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) inhibitors or degraders as therapeutic agents for autoimmune diseases and cancer（新兴的 IRAK4 抑制剂或降解剂作为自身免疫疾病和癌症的治疗剂）的综述论文。

该综述论文全面解读了IRAK4靶点的结构和功能及其介导的信号通路，重点报道了 IRAK4 在自身免疫疾病和肿瘤领域的作用机制和潜力，对 IRAK4 抑制剂及 PROTAC 降解剂进行盘点，为靶向 IRAK4 的创新研发提供新的思路和启示。

炎症是免疫系统对感染和损伤产生的常见临床病理反应，是免疫系统对内外刺激的防御性应答。然而，异常的炎症反应可能成为致病因素。慢性炎症可导致组织长期破坏和全身稳态失衡，导致多种疾病发生，例如类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、银屑病、多发性硬化症（MS）等。慢性炎症与癌症发展之间存在关联，癌症部位的炎症细胞因子通过多种信号通路，促进肿瘤生长、转移和免疫抑制。

Toll 样受体（TLR）识别机体在微生物或内源性物质刺激下产生的信号，IL-1R 与 IL-1 结合，传递炎症信号并启动炎症反应的级联放大。IRAK4 处于 IL-1R/TLR 通路的核心位置，激活关键信号启动炎症因子表达。IRAK4 具有双重作用，激酶活性对下游蛋白进行磷酸化修饰，发挥信号传导作用。IRAK4 也可作为支架蛋白，与 IRAK1 和 MyD88 组装形成 Myddosome 复合物，启动下游信号通路。IRAK4 的过表达或激活可导致信号通路失调，进而引发受损组织的慢性炎症。此外，该信号通路的异常还可促进细胞增殖和分化，从而推动恶性肿瘤的发生与进展。

IRAK4 介导的信号通路

鉴于 IRAK4 参与全身炎症反应，其作为炎症性疾病、自身免疫性疾病和癌症的潜在治疗靶点大有前途。

IL-1R/TLR-IRAK4-NF-kB信号通路在自身免疫病和癌症发展中的作用

目前靶向 IRAK4 的研发已取得较大进展，多种候选药物进入临床不同阶段。据智慧芽数据库统计，全球已有 20 款 IRAK4 候选药物进入临床研究，其中包括单靶点抑制剂、多靶点抑制剂、PROTAC 降解剂等。

IRAK4 抑制剂及降解剂在临床和临床前研究中的开发状况

IRAK4 抑制剂通过与 IRAK4 的 ATP 结合口袋竞争性结合，抑制其磷酸化活性。但传统的 IRAK4 抑制剂无法抑制其支架功能，可能无法完全阻断信号通路或细胞因子的产生，因此，开发多靶点抑制剂可能更加具有前景。

IRAK4 靶点吸引众多药企，但开发之路艰难。

辉瑞的 Zimlovisertib 是全球首个进入临床试验的 IRAK4 抑制剂，但由于无法改善特应性皮炎（AD）患者皮肤微环境的炎症反应而被终止开发。同样，拜耳的 Zabedosertib 也因在特应性皮炎的 2 期临床中疗效未能显著优于现有疗法而折翼。

国内药企朗来科技则另辟蹊径，其自主研发的 IRAK4 选择性抑制剂 MY004567 避开对 IRAK4 的支架功能依赖性强的特应性皮炎，而是聚焦于类风湿性关节炎和 IgA 肾病。

IRAK4 多靶点抑制剂也是研究的热门方向之一，可与 BTK、FLT3、IRAK1、CLK 等等组成“搭子”。目前，多靶点抑制剂以血液类癌症为主。在自身免疫病领域进展较快的是科辉智药基于 AI 开发的一款 IRAK1/4 双靶点抑制剂 ARD-885，已在中美两地获批开展针对类风湿关节炎的临床研究。

IRAK4 降解剂通过 PROTAC 的新兴药物设计理念，不仅能抑制激酶活性，还能利用泛素-蛋白酶体系统选择性降解 IRAK4，阻断其支架功能。目前，IRAK4 降解剂已在细胞实验和动物模型中展现出良好效果，部分进入临床阶段。

例如，赛诺菲与 Kymera 联合开发在 KT-474 正在进行特应性皮炎和化脓性汗腺炎（HS）的 2 期临床试验。吉利德引进的 NX-0479 在类风湿关节炎等疾病治疗中有潜在前景。在国内，多域生物（HPB-143）、领泰生物（LT-002-158）、百济神州（BGB-45035）也布局 IRAK4 PROTAC，用于特应性皮炎、银屑病等自身免疫病的治疗研究。

总的来说，靶向抑制 IRAK4 是一种在自身免疫病领域有前景的治疗策略。

义翘神州提供一系列高活性的 IRAK4 产品。这些优质产品多次被知名期刊引用，支持抗体开发、功能研究、发病机制以及靶点验证等多种应用研究。

参考文献：

Yifan Feng, et al. Emerging interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) inhibitors or degraders as therapeutic agents for autoimmune diseases and cancer. Acta Pharmaceutica Sinica B, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.09.008.

Yaoxiang Lin, et al. Interleukin‑1 Receptor-Associated Kinase 4 (IRAK4) Degraders for Treating Inflammatory Diseases: Advances and Prospects. J. Med. Chem. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01322