PD-（L）1耐药的希望？

CAFs是PD-1耐药的重要因素，其中LRRC15+CAFs是关键一群。anti-LRRC15为PD-（L）1耐药提供了新的策略，目前多款药物在开发中。

Nat Cancer. 2022

LRRC15 的结构与功能

LRRC15 是位于染色体 3q29 的跨膜蛋白，属于富含亮氨酸重复序列（LRR）超家族，参与细胞 - 细胞和细胞 - 细胞外基质（ECM）相互作用。在健康组织中，其表达局限于胎盘、毛囊、扁桃体、胃的特定区域、脾脏、成骨细胞及伤口愈合部位等。在肿瘤方面，LRRC15 在多种实体瘤的癌症相关成纤维细胞（CAFs）及间充质起源的肿瘤（如肉瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤）细胞中高表达。研究发现，LRRC15 在多种癌症的转移过程中发挥作用，如在卵巢癌中，其表达与肿瘤转移、化疗耐药及患者总生存期缩短相关 ，还可通过与纤连蛋白和 β1 整合素相互作用，激活粘着斑激酶信号通路促进转移。

LRRC15 与 PD-1

1. LRRC15 与肿瘤免疫逃逸及对 PD - 1 免疫治疗的影响

• LRRC15 高表达与免疫治疗耐药相关

  多篇论文表明，LRRC15 在多种实体瘤中高表达，且与肿瘤免疫逃逸相关。在《Key Regulatory Elements of the TGFβ - LRRC15 Axis Predict Disease Progression and Immunotherapy Resistance Across Cancer Types》中提到，LRRC15 及其激活基因（MMP2、SPARC、TGFβR2、WNT5B）的高表达与免疫治疗耐药和不良预后相关，可预测患者生存率和免疫治疗反应。在肺鳞状细胞癌、肾透明细胞癌和转移性膀胱癌等肿瘤中，高表达这 5 个基因的患者，接受免疫治疗后的生存结局较差。在《LRRC15+ myofibroblasts dictate the stromal setpoint to suppress tumour immunity》里，研究发现高表达 LRRC15+ CAF 基因特征与对 anti - programmed death ligand 1（PDL1）免疫检查点阻断治疗缺乏反应相关。

• LRRC15 影响肿瘤微环境抑制 T 细胞功能

  LRRC15+ CAFs 在肿瘤微环境中可直接抑制 CD8+ T 细胞功能，限制其对肿瘤细胞的杀伤作用。通过基因工程小鼠模型实验发现，选择性耗竭 LRRC15+ CAFs 能减轻对肿瘤浸润性 CD8+ T 细胞的直接抑制，增强其效应功能，促进肿瘤消退。肿瘤细胞通过表达 PD - L1 与 T 细胞表面的 PD - 1 结合，抑制 T 细胞的活性，使肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击 。LRRC15+ CAFs 的存在可能进一步加剧了这种免疫抑制微环境，影响 PD - 1 免疫治疗的效果。

针对 LRRC15 和 PD - 1 的治疗策略及研究进展

• 以 LRRC15 为靶点的治疗药物

  《Exploiting LRRC15 as a Novel Therapeutic Target in Cancer》详细介绍了 ABBV - 085 这种针对 LRRC15 的抗体 - 药物偶联物（ADC）。它由抗 LRRC15 人源化 IgG1 抗体和抗有丝分裂药物单甲基奥瑞他汀 E（MMAE）通过可裂解的缬氨酸 - 瓜氨酸（vc）连接子结合而成。临床前研究显示，ABBV - 085 对 LRRC15 阳性的肿瘤模型有显著疗效，单药或联合其他疗法均可抑制肿瘤生长，在多种实体瘤的异种移植模型中表现出良好的活性。Ⅰ 期临床试验表明其耐受性良好，在肉瘤等难治性肿瘤中显示出初步的抗肿瘤活性 。还有其他针对 LRRC15 的 ADC 药物在临床前研究中也展现出一定的潜力，如 LRRC15 - PNU 在骨肉瘤临床前模型中取得了较好的效果，治愈率在 40% - 100% 之间。

• PD - 1 抑制剂的作用机制及应用

  PD - 1 抑制剂的设计思路是给予肿瘤患者针对 PD - 1 或 PD - L1 的抗体蛋白质，阻断 PD - 1 与配体的结合，从而激活人体自身的免疫系统，使 T 细胞能够发现并攻击癌细胞 。目前，已有多种 PD - 1 抑制剂经 FDA 批准上市，其适应症涵盖多种肿瘤。在一些肿瘤治疗中，PD - 1 抑制剂单药使用或与其他治疗方法联合使用，都取得了一定的疗效。

• 联合治疗的探索

  由于 LRRC15+ CAFs 与免疫治疗耐药相关，研究人员开始探索针对 LRRC15 和 PD - 1 的联合治疗策略。在《LRRC15+ myofibroblasts dictate the stromal setpoint to suppress tumour immunity》中，实验表明在 LRRC15+ CAF 耗尽的小鼠中，给予抗 PD - L1 抗体治疗，肿瘤生长得到更显著的抑制，且小鼠的生存时间延长。这表明联合治疗可能会提高肿瘤治疗的效果，为肿瘤患者带来更好的预后。

一些LRRC15药物

• ABBV - 085

  是艾伯维公司研发的人源化抗 LRRC15 ADC 药物，毒素为 MMAE，DAR 值为 2，用于晚期实体瘤治疗。该药在接受 3.6mg/kg 治疗的骨肉瘤和未分化多形性肉瘤患者中观察到初步抗肿瘤活性，总体缓解率为 20%，但在非肉瘤患者中的疗效有限。

• ZL - 6201

  是再鼎医药与宜联生物基于宜联生物的 TMALIN® 抗体偶联药物平台开发的针对实体瘤的新型 LRRC15 ADC 药物，已在临床前研究中展现出令人鼓舞的数据。

• H02L01 - V1 - PBD

  是第三一共公开的靶向 LRRC15 ADC 药物，采用 Synaffix 的糖链定点偶联技术，毒素采用 PBD，DAR 值为 2。在临床前研究中，其体外实验中 IC50 值相当，体内实验显示抗肿瘤活性均优于 ABBV - 085，且在相同剂量下也优于 ABBV - 085 的 PBD 版本，在十余种肿瘤模型中均展现出良好的抗肿瘤活性。

• QL315

  是齐鲁制药开发的以 Fc 端静默的单克隆 IgG 抗体为骨架的 IgG 样双抗。体外研究中，QL315 能够与 CD3 和 LRRC15 高亲和力地结合，并且在 LRRC15 + 肿瘤细胞中显示出强劲的 T 细胞激活、增殖并促进了肿瘤细胞的裂解；在小鼠异种移植模型中，QL315 成功抑制了肿瘤的生长，在食蟹猴的毒理学研究中，显示出良好的稳定性、半衰期和耐受性。不过，QL315 已从其研发管线中移除。

• LNTH - 2403

  Lantheus/Radiopharm 开发的靶向 LRRC15 放射性药物，已获得 FDA 孤儿药资格认定，用于骨肉瘤治疗，目前处于临床前阶段。

• Bonum Therapeutics 的融合蛋白药物

  Bonum Therapeutics 布局了两款 LRRC15 融合蛋白药物，进一步拓展了该靶点的治疗应用场景，但具体药物信息和研发进展公开资料较少

其他参考资料

Akshay T Krishnamurty et al，LRRC15+ myofibroblasts dictate the stromal setpoint to suppress tumour immunity，Nature. 2022 Nov;611(7934):148-154. doi: 10.1038/s41586-022-05272-1.

Lavie et al. Cancer-associated fibroblasts in the single-cell era，Nat Cancer. 2022 Jul;3(7):793-807. doi: 10.1038/s43018-022-00411-z.

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