减肥新靶点，待爆

全球降糖减重药物市场正迎来历史性爆发期。

随着需求持续攀升，GLP-1双巨头礼来与诺和诺德之间的角力尚未见分晓，越来越多的MNC和biotech开始加入战场，同时新机制、新靶点也层出不穷。

近期，靶向脂代谢通路（INHBE-Activin E-ALK7）的药物开发逐渐升温，有望成为下一个风口。

01

临床前Activin E单抗

达成交易

当地时间4月22日，iBio宣布与AstralBio达成合作，引进后者靶向Activin E（激活色受体E）的临床前单抗。

该抗体可有效阻断人类脂肪细胞中的Activin E信号传导，目前正在肥胖小鼠模型中进行探索性研究，评估方案包括每两周一次的单药治疗以及与每日给药的司美格鲁肽（semaglutide）联合疗法。

根据iBio在今年1月披露的临床前数据显示，单药治疗两周后，选择性减少脂肪重量约4%，与安慰剂组相比，全身总脂肪降低了18%；与司美格鲁肽联合治疗后，则展现出了强协同效应，在单用GLP-1疗法的基础上额外增加9%的总体重减轻，减重幅度达34%，通过DEXA扫描测量，治疗期间，体内脂肪总量大幅减少了72%。

临床前数据初步证实了抑制Activin E在减肥领域具有极大潜力，有望实现脂肪特异性减重，保持肌肉质量，同时有望与GLP-1联用，实现更加安全有效的减肥。

iBio与AstralBio的合作可能基于技术互补和市场潜力。iBio的植物基生物制药技术与AstralBio的AI药物研发能力结合，可以加速新药开发，满足肥胖和代谢疾病市场需求。

尤其iBio的创始人Dr. Brenner在全球顶尖制药公司拥有丰富的药物开发经验。他曾在AstraZeneca、礼来、辉瑞和默克等公司领导药物发现团队，专注于心血管和代谢疾病领域。作为Pfenex Inc.的首席科学官，他利用专利技术平台开发出先进的治疗药物管线，最终Pfenex被Ligand Pharmaceuticals以约5.16亿美元收购，显示了他的战略眼光和领导能力。所以，我们有理由相信Activin E的减肥应用潜力值得期待。

02

INHBE-Activin E-ALK7通路

INHBE-Activin E-ALK7信号通路是近年来代谢疾病研究中的关键靶点，尤其在肪代谢调控中具有重要作用。

INHBE基因（Inhibin Subunit β E）主要在肝脏细胞中表达，过多的热量摄入会导致甘油三酯升高，从而引发INHBE的过表达，其编码的蛋白则通过二聚化形成一种TGFβ超家族的配体Activin E。

Activin E作为分泌型蛋白，由肝脏释放后，通过血液循环到达脂肪组织，与脂肪细胞表面的ALK7受体结合，进而激活下游的Smad2/3信号，最终会抑制脂肪分解、促进脂肪储存以及诱导胰岛素抵抗。

来源，arrowhead

因此从机制上来看，抑制INHBE-Activin E-ALK7信号通路，有望达到减脂的效果，并且还有研究表明，抑制该通路还可以降低心血管疾病、二型糖尿病的风险。

在减肥领域大热，心血管疾病和二型糖尿病高发的的背景下，靶向该通路的药物开发有望为患者带来新的治疗选择。

03

在研药物

从目前的研发格局来看，INHBE-Activin E-ALK7信号通路的竞争仍然较为缓和。

针对Activin E靶点，目前尚未减脂相关药物进入临床，但“特异性减肥”的机制以及iBio和AstralBio的交易，有望吸引其他药企进行布局。

针对INHBE和ALK7靶点，目前已有多家小核酸药企已经进行了集中布局。

Arrowhead Pharmaceuticals目前是领跑者，两款siRNA药物ARO-INHBE和ARO-ALK7均已开展临床1/2期研究。

两款药物的临床前数据均初步验证了减重效果——脂肪重量减少的同时维持肌肉重量，并且未来有与Tirzepatide联合用药的潜力，目前Arrowhead正在临床中积极探索这一方向。

紧随其后的是Alnylam和Wave Life Sciences。

Alnylam布局了两款药物——ALN-INHBE和ALN-2232（ALK7）。

在小鼠模型中，初步证实了ALN-INHBE与低剂量Semaglutide联用，能有效减轻脂肪重量的同时维持肌肉重量、从而最终减缓Semaglutide停药后的体重反弹，但目前ALN-INHBE目前尚未进入临床。

ALN-2232的联用策略与ALN-INHBE有所不同，在低剂量的Semaglutide基础上，增加了一款未披露靶点的“Gene X”siRNA联用，Alnylam预计在2025年将ALN-2232作为首款靶向脂肪组织的siRNA管线推进至临床阶段。

Wave Life Sciences同样也布局了靶向INHBE的WVE007，WVE-007的临床前数据显示，单次给药后可以显著降低体重，联用Semaglutide可以显著提高减重效果，并且作为Semaglutide停药后的维持治疗，还可以显著减少反弹。

目前Wave已经启动了WVE-007的临床1期研究，期待WVE-007能尽快实现临床POC。

总的来看，当前INHBE-Activin E-ALK7通路的药物开发仍然处于非常早期阶段，竞争格局良好，但同时也面临着诸多挑战，包括递送技术与临床联用策略。肝脏靶向的递送技术相对成熟，但脂肪组织的递送仍然处于初期探索阶段。此外，目前在研药物单药的临床前减肥效果并不突出，未来如何通过联合GLP-1或更多靶点的siRNA药物便成为了突破的关键。

在市场格局上，GLP-1类药物是降糖减肥赛道的核心，靶向INHBE-Activin E-ALK7通路的siRNA药物有望凭借长效和减脂保肌的差异化优势，成为下一个风口。