上海
器官发育和再生过程是在精确且平衡的调控下进行的， 而 平衡的打破往往导致疾病和肿瘤。 进化上高度保守的 Hippo-YAP 信号通路 负责 调控器官大小、组织稳态和肿瘤发生。经典 Hippo 信号通过激酶级联反应磷酸化效应分子 YAP/TAZ ，促使 YAP 滞留于胞质并被 β- TrCP 介导的泛素 - 蛋白酶体系统降解。当 Hippo 信号失活时，未磷酸化的 YAP/TAZ 转入细胞核，与 TEADs 结合激活 下游 靶基因。
相较于 研究较为集中 的胞质调控， YAP 核内调控 机制 却知之甚少。近年研究发现 VGLL4 作为转录抑制因子在核内与 YAP 竞争结合 TEADs【1,2】，并证实 VGLL4 - YAP 拮抗效应是调控不同器官 YAP 生理功能的主导上位机制【3】。然而在发育和再生过程中，如何平衡 VGLL4-YAP 的 拮抗作用 ，以及 核内泛素化如何重塑 Hippo -YAP 信号 通路仍 有 待阐明。
2025年5月16日，南昌大学 赵冰 团队 、 复旦大学 焦石 团队 合作 在 Nature Chemical Biology 期刊上发表题为
Nuclear ubiquitination permits Hippo-YAP signal
for liver development and tumorigenesis的研究论文。通过生化分析、小鼠体内功能实验和类器官体外孪生，揭示核内泛素化调控HippoYAP信号参与肝脏发育、细胞重编程以及肿瘤发生的新机制。
本文 发现阻断全局化泛素化修饰特异性抑制 Hippo-YAP 信号通路，进一步筛选发现多数核内泛素 E3 连接酶调控 Hippo-YAP 信号通路，提示核内泛素化修饰可能在 Hippo 信号 调控 中扮演重要作用。作者 进一步证实 HECT 家族 ubiquitin protein ligase E3 component n-recognin 5 直接泛素化 YAP 信号通路核内负调控因子 VGLL4 ， 并鉴定了第 61 位赖氨酸（ K61 ）为其泛素化位点。 小鼠 体内 功能实验证实核内泛素化 通过 VGLL4-YAP 信号轴 调控肝脏胆管 树发育和肝实质细胞重编程 ， 敲除 VGLL4 可以挽救肝脏胆管发育缺陷表型。 通过干预核内泛素化修饰可显著抑制多 癌种患者来源 肿瘤类器官的生长 ， 提示 靶向 核内泛素化修饰可作为 YAP/TAZ 依赖性恶性肿瘤的潜在治疗 策略 。
https://doi.org/10.1038/s41589-025-01901-8
制版人： 十一
参考文献
1. Zhang, W. et al. VGLL4 functions as a new tumor suppressor in lung cancer by negatively regulating the YAP-TEAD transcriptional complex.Cell Res24 , 331-343 (2014).
2. Koontz, L.M. et al. The Hippo effector Yorkie controls normal tissue growth by antagonizing scalloped-mediated default repression.Dev Cell25 , 388-401 (2013)
3. Cai, J. et al. YAP-VGLL4 antagonism defines the major physiological function of the Hippo signaling effector YAP.Genes & development36 , 1119-1128 (2022)
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