肺癌为何“越治越狡猾”？河北医大揭示免疫逃逸隐藏机制

【导读】尽管 BIN1 被认为是一种肿瘤抑制基因，但其在塑造 NSCLC 肿瘤微环境中的作用尚未完全阐明。

5月9日，河北医科大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Tumor cell-intrinsic BIN1 deficiency promotes the immunosuppression and impedes ferroptosis of non-small cell lung cancer via G3BP1-mediated degradation of STAT1”，这项研究强调了 BIN1/G3BP1/STAT1/CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞信号通路在非小细胞肺癌（NSCLC）进展中的关键作用及其免疫逃逸机制。这些发现为开发以 BIN1 为靶点的疗法奠定了基础，旨在提高肿瘤的免疫原性，并将免疫学上“冷”的 NSCLC 转变为更具反应性的疾病。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03404-9#Sec34

背景知识

01

在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗方面，近期通过引入靶向疗法（如靶向 EGFR 突变型 NSCLC 的 EGFR 抑制剂）和免疫疗法（包括抗程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）抗体）取得了进展。然而，随着时间的推移，对靶向疗法的耐药性不可避免地会出现。尽管一些患者使用抗 PD-1 抗体治疗能获得持久的反应，但约 70% 至 80% 的患者要么治疗效果不佳，要么对这些疗法产生耐药性。因此，全面了解驱动表型适应的细胞和分子机制对于揭示 NSCLC 细胞抵抗当前治疗手段的非凡能力至关重要。这些见解对于推进新型联合疗法的发展具有关键作用。

免疫抑制性肿瘤微环境（TME）在肿瘤免疫逃逸和对免疫治疗产生耐药性方面起着关键作用。CD8+ T 细胞具有独特的能力，能够选择性地识别并清除癌细胞。肿瘤表达抗原，包括肿瘤特异性（突变和病毒）新抗原以及自身抗原（也称为肿瘤相关或共享抗原）。尤其是，在癌症患者体内已检测到对这些抗原有反应的 CD8+ T 细胞。而且，TILs 的存在、分化和定位已被证明对临床结果有显著影响。尽管已有大量研究利用小鼠模型和人类患者样本对非小细胞肺癌（NSCLC）TME 的免疫特征和异质性进行了调查，但涉及 CD8+ T 细胞的免疫逃逸的确切机制仍知之甚少。对这些机制的更深入理解可能会揭示预测性生物标志物，并确定潜在的药物靶点，最终指导更有效的免疫治疗策略的开发。

BIN1通过G3BP1/STAT1轴调节NSCLC的免疫微环境和进展

02

为了探究 BIN1 是否通过 G3BP1/STAT1 通路促进非小细胞肺癌（NSCLC）的进展，研究人员构建了一个 G3BP1 表达降低的 BIN1 基因敲除细胞系。为了进一步验证 BIN1 是通过 G3BP1/STAT1 轴介导其作用的，研究人员建立了同时过表达 G3BP1 和 STAT1 的 LLC 细胞系。研究发现表明，BIN1 通过 G3BP1/STAT1 轴来调控 LLC 细胞的恶性生物学行为。

BIN1 通过 G3BP1/STAT1 轴调节非小细胞肺癌的免疫微环境及进展

研究人员还在体内研究了 BIN1 是否通过 G3BP1/STAT1 通路重塑非小细胞肺癌的免疫微环境。肿瘤形成实验表明，与 BIN1-WT 组相比，BIN1-WT + sh-G3BP1 组小鼠的肿瘤形成能力显著降低。同样，与 BIN1-KO 组相比，BIN1-KO + sh-G3BP1 组小鼠的肿瘤形成能力也显著降低。荧光组织染色显示，与 BIN1-WT 组相比，BIN1-WT + sh-G3BP1 组肿瘤组织内 CD8 阳性 T 细胞的数量显著增加。而且，与 BIN1-KO 组相比，BIN1-KO + sh-G3BP1 组肿瘤组织内 CD8 阳性 T 细胞的数量也显著增加。免疫组化分析进一步表明，与 BIN1-WT 组相比，BIN1-WT + sh-G3BP1 组肿瘤组织中 G3BP1 表达的阳性率显著降低，而 STAT1 表达的阳性率显著升高。相应地，与 BIN1-KO 组相比，BIN1-KO + sh-G3BP1 组肿瘤组织中 G3BP1 表达的阳性率显著降低，而 STAT1 表达的阳性率显著升高。同时，研究人员观察到 G3BP1 过表达促进了 LLC 细胞的致瘤性，并抑制了 CD8+T 细胞的浸润。相反，STAT1 过表达部分减弱了 G3BP1 过表达的促肿瘤作用及其对 CD8+T 细胞浸润的抑制作用。

总之，BIN1 通过与 G3BP1 相互作用来调节 STAT1 的表达。而 STAT1 则发挥着双重作用：一方面通过控制趋化因子 CXCL10 和 CCL5 的表达来调节 CD8+ T 细胞的浸润，另一方面通过谷胱甘肽途径影响非小细胞肺癌细胞的铁死亡。

结论

03

本研究突显了 BIN1-G3BP1-STAT1 轴在驱动免疫抑制以及促进非小细胞肺癌（NSCLC）进展中的关键作用。这些发现强调了靶向 BIN1、G3BP1 和 STAT1 进行治疗的潜力，尤其是在非小细胞肺癌治疗方面。

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03404-9

【关于投稿】

转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！

转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！

微信号：zhuanhuayixue

热门推荐活动 点击免费报名

点击对应文字 查看详情