Charcot-Marie-Tooth病的基因分型与致病机制研究

CMT(Charcot-Marie-Tooth)病

腓骨肌萎缩症 （Charcot-Marie-Tooth disease，#CMT）, 是一种进行性、神经性肌萎缩综合征，是常见的遗传性周围神经系统疾病。

因遗传突变引起的周围神经病变，导致神经传导障碍，累及运动神经和感觉神经，影响肌肉控制和感觉功能，肌肉无力、萎缩、感觉减退。易引起下肢足踝畸形，尤其以高弓马蹄内翻足多见。

神经传导

运动神经传导为例：
运动神经元将电信号（动作电位）从中枢神经系统（如大脑、脊髓）传递到骨骼肌，最终引发肌肉收缩的过程。
“大脑下指令→神经传导→肌肉运动”
动作电位沿着运动神经元的髓鞘包裹的轴突快速传播，依靠跳跃式传导在郎飞结间跳跃，提高传导速度。

髓鞘 是一种由脂质和蛋白质组成的绝缘层，包裹在神经轴突外面，是脊椎动物特有的，哺乳动物特别发达。

神经传导障碍

髓鞘的形成和维持

线粒体：神经细胞远距离运输线粒体障碍 ；轴突变性，线粒体代谢障碍

CMT分型 遗传特性

根据运动神经传导速度（MNCV）进行分型

• 脱髓鞘型 MNCV<38m/s → CMT1

• 轴突（轴索）型 MNCV>38m/s → CMT2

• 中间型 MNCV 25-45m/s → DI-CMT

根据遗传特性进行分型

• 常染色体显性遗传脱髓鞘型 CMT1

• 常染色体显性遗传中间型 DI-CMT

• 常染色体显性遗传轴突型 CMT2

• 常染色体隐形遗传型 CMT4

• X连锁遗传型 CMTX

CMT分型：

致病基因的发现是否改变了传统分型？

几十种致病基因：PMP22、MFN2、GJB1、MPZ等。根据致病基因进行分型。

CMT1A：PMP22

PMP22蛋白，参与髓鞘的形成和维持。
CMT患者中PMP22基因片段出现重复，导致PMP22蛋白表达量过高，施旺细胞凋亡、髓鞘形成障碍。
典型特征：脱髓鞘和“洋葱球”结构。
超过60%的患者婴儿期基本正常，20岁以前进行性的缓慢进展，佩戴足部矫形器可辅助行走。

CMTX1：GJB1

CX32蛋白，细胞间的间隙连接蛋白，施旺细胞和少突胶质细胞中都有表达。
CMT患者中GJB1基因突变，轴突变化和脱髓鞘混合型。
男女病情不同：

• 67.5%的CMTX1男性，婴儿期基本正常，20岁以前进行性的缓慢进展。

• 56%的CMTX1女性成年发病，症状较轻。

CMT1B：MPZ

MPZ蛋白，外周髓鞘的主要蛋白成分。
CMT患者中MPZ基因突变，破坏了髓鞘形成和轴突神经-神经胶质的相互作用。

• 35%患者婴儿期发病，20岁时必须使用助行器或轮椅等才能辅助行走。

• 50%患者成人发病，大约40岁。

CMT2A：MFN2

MFN2蛋白，线粒体外膜的组成部分，线粒体与内质网融合，线粒体代谢。
CMT患者中MFN2基因突变，导致线粒体融合障碍，阻碍线粒体在神经细胞远距离运输，线粒体代谢障碍，轴突变性。
婴儿期和儿童期症状严重，运动神经病变为主。

针对基因突变的治疗

神经营养因子-3(NT3)可改善CMT1A患者髓鞘形成。试点临床试验，8名患者皮下注射NT-3，腓肠神经活检中有髓纤维的再生得到改善。

针对CMT1A，降低PMP22蛋白表达量：抗坏血酸（临床试验未证实有效）、PMP22小干扰RNA（动物实验有效）、PXT3003（II期临床试验安全有效）；神经营养因子-3(NT3) 可改善CMT1A患者髓鞘形成。 试点临床试验，8名患者皮下注射NT-3，腓肠神经活检中有髓纤维的再生得到改善；饮食中磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺可改善大鼠髓磷脂生物合成，减轻症状。

针对CMTX1，提高CX32蛋白表达量：施旺细胞特异性表达GJB1基因（小鼠实验证实）。

针对CMT2，改善轴突中线粒体的紊乱状态：线粒体融合蛋白激活剂可以使MFN2突变小鼠坐骨神经轴突内线粒体运输正常化；HADC6，可调节神经元线粒体的轴突运输，在CMT2小鼠模型中发现乙酰化水平降低的情况，因此使用HADC6抑制剂SW-100可以逆转。

基因诊断流程

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来源：山东足踝

作者：山东大学第二医院足踝外科中心 李羡

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