Cell Rep Med丨肠道菌群代谢物LCA/isoLCA成“胰岛救星”，刘煜/吴浩团队揭秘1型糖尿病治疗新靶标

肠道微生态失调是1型糖尿病（Type 1 diabetes，T1D）发病中的关键环节。次级胆汁酸作为肠道菌群的代谢产物，传统上以其在脂质消化和抗菌防御中的作用而闻名，现在被认为是调节新陈代谢和炎症的关键信号分子【1-5】。动物模型及人群研究均已证实T1D存在胆汁酸代谢紊乱，但肠道菌群-胆汁酸轴在T1D发生发展中的动态调控仍缺乏系统阐释【6-7】。

近日，南京医科大学附属逸夫医院刘煜团队联合复旦大学人类表型组研究院吴浩团队合作，在Cell Reports Medicine上在线发表了题为Restoration of Intestinal Secondary Bile Acid Synthesis: A Potential Approach to Improve Pancreatic Beta-Cell Function in Type 1 Diabetes的研究论文。该研究阐明了T1D患者体内肠道菌群及次级胆汁酸代谢失调，并创新性发现次级胆汁酸合成的增强，特别是石胆酸（lithocholic acid， LCA）、异石胆酸（isolithocholic acid，isoLCA），与T1D患者洗涤菌群移植（washed microbiota transplantation，WMT）后胰岛功能的改善有关。这一研究不仅为解析T1D发病的肠-胰腺轴机制提供了新视角，更为基于微生物-代谢物调控的精准干预策略奠定了理论基础。

研究团队构建了包含 111 名受试者（涵盖T1D患者及健康对照组）的队列，通过宏基因组测序和靶向代谢组学检测发现：T1D 患者体内次级胆汁酸生物合成相关基因通路及操纵子基因丰度显著降低，肠道中去氧胆酸（DCA）、LCA、isoLCA 等次级胆汁酸含量较健康对照组明显减少，且这些次级胆汁酸与受试者残余胰腺 β 细胞功能显著正相关。

基于上述发现，研究团队创新性整合5个肠道菌种标志物（如Faecalibacterium prausnitzii、Roseburia faecis等）与3种次级胆汁酸（DCA/LCA/isoLCA），通过随机森林算法构建首个"菌群-胆汁酸"多组学预测模型。该模型在训练集、内部验证集及外部验证集（湘雅二院肖扬教授团队独立队列【8】）中表现显著优于单一菌群模型和单一代谢物模型。值得注意的是，该模型在区分胰岛功能保留（T1Dpos）与衰竭（T1Dneg）患者时也展现出卓越性能，为T1D的精准分型及个体化干预提供了“微生物-代谢”双维度诊断新范式。

在临床转化研究阶段，研究团队对接受WMT治疗的T1D患者进行了纵向追踪随访。研究结果进一步肯定了 WMT 作为肠道干预方式在 T1D 治疗中的安全性。通过详细的疗效分析，研究团队发现 WMT 能显著改善 T1D 患者的肠道微生态环境，使其向更健康的状态转变。同时，WMT 治疗可降低患者的胰岛素用量及血糖波动水平，显示出对血糖控制的积极影响。尤为重要的是，WMT 对部分受试者胰岛功能的改善作用，可能与增加其肠道次级胆汁酸（如LCA、isoLCA）的合成密切相关。这些发现揭示了 WMT 在 T1D 综合治疗中的潜在价值，为未来开发基于肠道微生态调控的个性化疗法提供了坚实的科学依据。

综上所述，该研究证实 T1D 患者肠道次级胆汁酸生成显著减少，且与胰岛功能存在显著相关性。在接受 WMT 治疗的 T1D 患者中，胰岛功能的改善伴随着肠道 LCA 和 isoLCA 水平的升高。这表明未来有望通过调节特定细菌菌株及其代谢物，精准调控 T1D 的免疫状态和胰岛功能，为 T1D 的干预治疗带来新希望。

南京医科大学附属逸夫医院博士研究生刘青、华翼飞为共同第一作者；南京医科大学附属逸夫医院副院长刘煜教授，复旦大学人类表型组研究院吴浩教授，南京医科大学附属逸夫医院李阳阳副主任医师为共同通讯作者。文章得到国家代谢性疾病临床医学研究中心、糖尿病免疫学教育部重点实验室、中南大学湘雅二医院代谢内分泌科肖扬教授团队的大力支持。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102130

制版人：十一

参考文献

1. Nie Q, Luo X, Wang K, et al. Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway.Cell.2024;187(11):2717-2734.e33. doi:10.1016/j.cell.2024.03.034

2. Nie Q, Luo X, Wang K, et al. Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway.Cell. 2024;187(11):2717-2734.e33. doi:10.1016/j.cell.2024.03.034

3. Zha A, Qi M, Deng Y, et al. Gut Bifidobacterium pseudocatenulatumprotects against fat deposition by enhancing secondary bile acid biosynthesis.Imeta. 2024;3(6):e261. Published 2024 Dec 30. doi:10.1002/imt2.261

4. Li N, Ma P, Li Y, et al. Gut microbiota-derived 12-ketolithocholic acid suppresses the IL-17A secretion from colonic group 3 innate lymphoid cells to prevent the acute exacerbation of ulcerative colitis.Gut Microbes.2023;15(2):2290315. doi:10.1080/19490976.2023.2290315

5. Qu Q, Chen Y, Wang Y, et al. Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction [published correction appears in Nature. 2025 Feb;638(8050):E6. doi: 10.1038/s41586-025-08693-w.].Nature.Published online December 18, 2024. doi:10.1038/s41586-024-08329-5

6. Nervi FO, Gonzalez A, Valdivieso VD. Studies on cholesterol metabolism in the diabetic rat.Metabolism. 1974;23(6):495-503.doi:10.1016/0026-0495(74)90077-8

7. Lamichhane S, Sen P, Dickens AM, et al. Dysregulation of secondary bile acid metabolism precedes islet autoimmunity and type 1 diabetes.Cell Rep Med.2022;3(10):100762. doi:10.1016/j.xcrm.2022.100762

8. Hu J, Ding J, Li X, et al. Distinct signatures of gut microbiota and metabolites in different types of diabetes: a population-based cross-sectional study.EClinicalMedicine.2023;62:102132. Published 2023 Aug 3. doi:10.1016/j.eclinm.2023.102132

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