Cell Reports丨黄粤团队揭示核糖体蛋白UFMylation修饰维持肝脏稳态的新机制

UFMylation是一种类泛素修饰，类泛素蛋白UFM1通过“E1激活酶（UBA5）-E2结合酶（UFC1）-E3连接酶（UFL1）”三级酶联反应完成对底物蛋白特定赖氨酸的共价修饰，从而执行下游的生物学功能【1, 2】。目前，一些UFMylation底物蛋白已被鉴定，但它们在哪些生理病理状态下发挥重要作用尚不清楚。前期，黄粤团队使用条件性基因敲除小鼠模型定义了CDK5RAP3是UFL1的的底物适配器，并在哺乳动物肝脏发育和再生中发挥着重要的作用【3, 4】。然而，底物蛋白的UFMylation修饰如何调控肝脏发育和稳态仍不明确。

2025年5月9日，中国医学科学院-北京协和医学院基础医学研究所黄粤课题组在Cell Reports期刊在线发表了题为UFMylation safeguards human hepatocyte differentiation and liver homeostasis by regulating ribosome dissociation的研究性论文，提出了一种鉴定UFMylation底物蛋白的新方法，并进一步揭示了核糖体大亚基蛋白RPL26作为肝脏中主要的UFM1底物蛋白调控肝脏稳态的新机制。

首先，研究人员利用人胚胎干细胞（human Embryonic Stem Cells，hESCs）定向分化成肝细胞样细胞（Hepatocyte-like Cells, HLCs）和肝芽类器官（Liver Bud organoids，LBs）的模型系统性地揭示了UFMylation在人类肝脏发育中扮演着重要的角色。为了进一步明确肝脏中UFM1的底物蛋白，研究人员利用UFMylation底物蛋白被胰蛋白酶消化后能在修饰位点的赖氨酸上产生甘氨酸-缬氨酸残基（-KGV）的特性，开发了特异识别KGV序列的新型抗体。通过免疫共沉淀和质谱分析鉴定到多种底物蛋白，其中核糖体大亚基蛋白RPL26是肝脏中主要的底物蛋白，且CDK5RAP3特异调控了其132位赖氨酸的UFMylation。

为了明确RPL26的UFMylation在肝脏中的具体作用机制和功能，研究人员构建了携带RPL26_K132R突变的小鼠模型。研究发现缺失RPL26_K132的UFMylation会扰乱小鼠肝脏的脂肪代谢，上调小鼠对高脂饮食（High fat diet，HFD）引起的脂肪变性的敏感度。相反地，增强RPL26 的UFMylation能抵御HFD引起的严重肝脏脂肪变性的产生。研究人员还发现RPL26蛋白132位氨基酸的突变降低了hESCs体外分化成HLCs的效率并扰乱了HLCs中脂肪代谢相关基因的表达。

在机制探究中，单细胞转录组测序揭示了UFMylation系统的紊乱会破坏肝细胞成熟过程中的核糖体稳态。利用核糖体多聚体谱（polysome profile）的分析，研究人员发现CDK5RAP3介导的RPL26的UFMylation参与80S核糖体解离为40S和60S 亚基的调控。RPL26的UFMylation的缺失会损伤核糖体的解离（Ribosome dissociation），最终影响肝细胞中蛋白质翻译的效率。

综上所述，该研究确定了UFMylation介导的核糖体解离是肝脏发育和稳态维持的“卫士”，并提出RPL26的UFMylation可能是是非酒精性脂肪肝（NAFLD）的潜在治疗靶点。

中国医学科学院基础医学研究所重大疾病共性机制研究全国重点实验室黄粤研究员和贾玉艳副研究员为本研究的共同通讯作者，课题组博士研究生杨淑春和王利为本研究的共同第一作者。Cell Signaling Technology公司，国家蛋白质科学中心（北京）徐平研究员团队和北京协和医院王晓月研究员团队对该研究给予了帮助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115686

制版人： 十一

参考文献

1. Komatsu, M., et al., A novel protein-conjugating system for Ufm1, a ubiquitin-fold modifier.EMBO J, 2004. 23(9): 1977-86.

2. Komatsu, M., T. Inada, and N.N. Noda, The UFM1 system: Working principles, cellular functions, and pathophysiology.Molecular Cell, 2024. 84(1): 156-169.

3. Yang, R., et al., CDK5RAP3, a UFL1 substrate adaptor, is crucial for liver development.Development, 2019. 146(2): dev169235.

4. Yang, S., et al., CDK5RAP3 Deficiency Restrains Liver Regeneration after Partial Hepatectomy Triggering Endoplasmic Reticulum Stress.Am J Pathol, 2020. 190(12): 2403-2416

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