Cancer Discovery丨一款人源化CD36阻断抗体PLT012可有效激发针对肝癌和肝转移的抗肿瘤免疫力

撰文丨菠萝西瓜

癌细胞的代谢转化受致癌驱动突变和免疫代谢编辑控制，并与肿瘤细胞在肿瘤微环境（TME）中的存活相关。代谢重编程已被证明能够调节肿瘤生长、抗凋亡机制和免疫逃逸。值得注意的是，脂质代谢重编程是癌症的一个新兴标志。从头脂肪生成，以及TME中脂肪细胞和脂肪样成纤维细胞的募集，会扰乱脂质的组成和丰度，进而促进癌症进展和免疫逃逸。脂质富集与其他代谢挑战（包括葡萄糖缺乏和缺氧）相结合，对TME内的基质细胞施加了相当大的代谢压力。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）无法适应代谢障碍，导致其存活率降低并丧失抗肿瘤能力。然而免疫抑制细胞，包括调节性T细胞（Treg）、促肿瘤发生的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和髓系来源的抑制细胞（MDSC），似乎采用其他代谢适应策略在肿瘤微环境中存活并削弱抗肿瘤免疫。因此，找到一种方法来阻断免疫抑制细胞逃避代谢应激的能力，同时改善杀肿瘤免疫细胞的适应反应，是重编程肿瘤免疫状态和释放宿主抗肿瘤反应的关键。

CD36是一种脂肪酸（FA）转运蛋白和清道夫受体，它含有两个疏水裂隙，可有效结合长链脂肪酸和氧化低密度脂蛋白（oxLDL），从而促进脂质摄取并满足快速增殖细胞的代谢需求。研究表明，在富含脂质和乳酸的肿瘤微环境中，肿瘤内Treg细胞CD36的表达会增加，进而通过过氧化物酶体增殖激活受体β/δ介导的机制增强线粒体功能。通过增加线粒体活性，肿瘤内Treg细胞能够在富含乳酸的肿瘤微环境中存活并维持其免疫抑制活性。有趣的是，最近有研究表明，从转移性肝肿瘤中分离出的转移相关巨噬细胞中CD36的表达上调。CD36表达的增加使巨噬细胞能够利用肿瘤细胞中的脂质并刺激促肿瘤活性。相反，肿瘤浸润CD8+ T细胞中CD36的高表达会导致氧化脂质的积累，并随后导致T细胞功能障碍和铁死亡。同样，在富含脂质的环境中CD36表达增加的NK细胞，其体外杀肿瘤活性会受损；此外，通过基因敲除NK细胞中的CD36以阻止脂质摄取，有助于在富含脂质的环境中维持NK效应功能。这些研究表明，阻断CD36介导的脂质摄取可能是恢复肿瘤免疫反应的一种有希望的方法。干扰脂质摄取会同时破坏肿瘤内的Treg细胞和巨噬细胞，并恢复肿瘤浸润CD8+ T细胞和NK细胞的存活和杀伤肿瘤活性。

近日，来自瑞士Ludwig Institute for Cancer Research at University of Lausanne的Ping-Chih Ho教授和中国台湾台北医科大学的Chin-Hsien Tsai教授联合在Cancer Discovery杂志上发表文章PLT012, a Humanized CD36-Blocking Antibody, Is Effective for Unleashing Antitumor Immunity Against Liver Cancer and Liver Metastasis。在本研究表明，尽管免疫检查点抑制剂等癌症免疫疗法取得了成功，但由于肿瘤代谢受限，许多患者仍未能表现出显著的疗效。PLT012可通过靶向代谢途径，重塑肝癌和肝转移患者的免疫格局，从而恢复抗肿瘤免疫力，并有可能影响未来肝细胞癌的免疫治疗。

在本研究中，研究团队开发了PLT012，这是一种人源化IgG4抗体，靶向CD36的脂质结合位点，对多种物种均有反应性，并且在小鼠和食蟹猴体内具有优异的安全性和药代动力学特征。研究团队利用生物信息学分析来寻找以CD36介导的免疫调节为特征的人类肿瘤类型，并发现PLT012抗体可有效增强抗肝细胞癌（HCC）反应，包括减少肿瘤内Tregs、增强CD8+ T细胞浸润以及改善CD8+ T细胞的细胞毒功能。免疫热型和冷型肝癌均有效。值得注意的是，研究团队还发现PLT012可以增加祖细胞耗竭T细胞（Prog Tex）的丰度，Prog Tex是肿瘤对免疫检查点阻断治疗产生反应的关键细胞亚群。据此，研究团队证明PLT012与PD-L1抗体联合使用或与标准肝癌疗法（抗VEGF联合抗PD-L1药物）联合使用，可在患有冷型肝癌的小鼠或高脂饮食喂养的小鼠中引发强烈的抗肿瘤反应，而这些小鼠通常对抗PD-L1治疗的反应性降低。此外，还证明PLT012可用于减少原发性结肠癌肝转移小鼠的结直肠肝转移，并恢复其对抗PD-1治疗的反应性。利用离体培养平台，进一步验证了PLT012在人肝癌样本中的作用机制。本结果表明，PLT012可阻断CD36介导的Treg和CD8+ TIL中的代谢适应，从而导致肿瘤生长得到强效抑制，并导致肿瘤微环境（TME）的性质从免疫抑制转变为免疫支持。

综上所述，本研究结果提供了概念验证证据，表明PLT012能够重编程HCC的抗肿瘤免疫功能，使其成为靶向CD36的首创免疫疗法。

原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1409

制版人：十一

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