上海
免疫检查点阻断疗法（Immune checkpoint blockade,ICB）为临床癌症治疗带来了革命性突破，但大多数患者面临无效或耐药问题【1, 2】。研究表明，肿瘤微环境（Tumor microenvironment,TME）中的树突状细胞（Dendritic cell,DC）功能受损，可能是导致ICB疗效不佳的重要原因【3, 4】。DC是激活T细胞，启动抗肿瘤免疫反应的关键桥梁, DC1亚群的浸润程度与患者生存期密切相关【5, 6】。然而，TME中的免疫抑制信号显著抑制DC1的成熟及抗原呈递功能。因此，深入解析DC功能的调控机制，并寻找其靶向干预策略，是提升ICB疗效的关键。
2025年5月14日，密歇根大学邹伟平教授团队与王少萌教授团队合作（周佳佳博士为第一作者），在Nature上发表题为
STAT5 and STAT3 Balance Shapes Dendritic Cell Function and Tumor Immunity的研究论文，首次揭示了STAT5和STAT3信号通路的动态平衡是调控DC功能与抗肿瘤免疫应答的关键机制，并开发出新型STAT3靶向降解嵌合体，通过重塑TME中DC的免疫激活能力，增强CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，为ICB耐药的患者提供了潜在的治疗策略。
研究人员首先对密歇根大学癌症患者ICB治疗前的肿瘤组织RNA测序数据进行分析，发现DC功能状态与患者生存显著正相关，且DC中STAT5/STAT3表达比率影响患者生存。进一步通过单细胞RNA测序分析发现，在治疗应答组中， STAT5相关转录信号在治疗后显著增强，而STAT3信号则明显减弱，这种动态变化在无应答组中完全消失。这一结果提示，DC中STAT5与STAT3通路的动态变化可能是决定ICB疗效的关键因素。为了进一步探究机制，研究人员构建了DC1特异性STAT3缺陷型小鼠模型。发现STAT3缺失可显著增强STAT5的磷酸化水平，且促进DC功能。通过整合分子生物学和生物化学等多种研究手段，研究人员发现，STAT3通过调控GMRβ-JAK2-STAT5信号级联反应，进而影响DC表型及功能特征。在体内功能验证方面，通过建立小鼠肿瘤模型进一步证实，DC1特异性STAT3缺失可显著抑制肿瘤生长。这一抗肿瘤效应与肿瘤浸润DC1中STAT5信号通路活化及功能提升密切相关，并伴随肿瘤浸润CD8⁺ T细胞增殖活性和效应功能的显著增强。
STAT3蛋白作为癌症治疗领域的重要靶点，其靶向策略的研发一直面临重大挑战。既往开发的小分子抑制剂和核酸类药物虽能阻断STAT3功能，但其临床疗效有限，而上游JAK2抑制策略则因JAK2的多功能性导致非特异性副作用【7-9】。为突破这一困境，研究人员创新性地采用蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis targeting chimera, PROTAC）技术，开发出高选择性的STAT3降解剂。低剂量STAT3降解剂在多种小鼠肿瘤模型中均显示出显著的治疗效果，尤其在晚期、转移性及ICB耐药肿瘤中展现出独特优势。为深入解析其作用机制，研究人员构建了系统的免疫缺陷模型体系，采用NSG重度免疫缺陷小鼠、Rag1-/-（适应性免疫缺陷）小鼠、Batf3-/-（DC1缺失）小鼠以及CD8+ T细胞清除模型等多种策略，确证了低剂量的STAT3降解剂依赖DC1来发挥其抗肿瘤疗效，并通过“降解STAT3-活化STAT5”这一信号轴重新编程DC1功能，显著增强了T细胞介导的抗肿瘤免疫效应。
接下来，研究人员评估了STAT3降解剂SD-36与抗PD-L1的联合治疗效果。在MC38和B16F10荷瘤小鼠模型中，SD-36单药对两种肿瘤均显示出显著抑制作用，而抗PD-L1单药仅对MC38有效, 对B16F10无效。值得注意的是，联合治疗在两种模型中均产生了显著的协同抗肿瘤效果。在此基础上，研究人员开发出新一代STAT3降解剂SD-2301。体内与体外实验显示，SD-2301对STAT3降解效能较SD-36提升4-5倍，且通过促进DC成熟及增强CD8+ T细胞功能来发挥其更优的抗肿瘤作用。重要的是，SD-2301在保持良好安全性的同时，展现出更优越的治疗效价和临床转化潜力。
本研究由密歇根大学邹伟平教授团队与王少萌教授团队合作完成，首次阐明了ICB通过重塑DC中STAT3与STAT5信号通路的动态平衡，实现了对T细胞免疫应答的有效激活。他们领导的团队在肿瘤免疫治疗领域深入合作，已取得了一系列原创性成果。王少萌教授课题组专注于小分子和蛋白质降解技术的研究，是最早应用PROTAC技术靶向降解关键蛋白的团队之一。两个团队充分发挥在肿瘤免疫学和蛋白质靶向降解领域的互补优势，通过深度学科交叉融合，推进STAT3降解剂的临床转化进程，有望为肿瘤免疫治疗开辟全新的治疗策略。
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09000-3
制版人： 十一
参考文献
1. Sharma, P. & Allison, J.P. The future of immune checkpoint therapy.Science348,56-61 (2015).
2. Zou, W., Wolchok, J.D. & Chen, L. PD-L1 (B7-H1) and PD-1 pathway blockade for cancer therapy: Mechanisms, response biomarkers, and combinations.Sci Transl Med8,328rv324 (2016).
3. Wculek, S.K. et al. Dendritic cells in cancer immunology and immunotherapy.Nat Rev Immunol20,7-24 (2020).
4. Maud Mayoux et al., Dendritic cells dictate responses to PD-L1 blockade cancer immunotherapy.Sci Transl Med12, eaav7431(2020).
5. Spranger, S., Dai, D., Horton, B. & Gajewski, T.F. Tumor-Residing Batf3 Dendritic Cells Are Required for Effector T Cell Trafficking and Adoptive T Cell Therapy.Cancer Cell31,711-723 e714 (2017).
6. Bottcher, J.P. et al. NK Cells Stimulate Recruitment of cDC1 into the Tumor Microenvironment Promoting Cancer Immune Control.Cell172, 1022-1037 e1014 (2018).
7. Johnson, D.E., O'Keefe, R.A. & Grandis, J.R. Targeting the IL-6/JAK/STAT3 signalling axis in cancer.Nat Rev Clin Oncol15,234-248 (2018).
8. Huynh, J., Chand, A., Gough, D. & Ernst, M. Therapeutically exploiting STAT3 activity in cancer - using tissue repair as a road map.Nat Rev Cancer19,82-96 (2019).
9. Zhou, J. et al. The ubiquitin ligase MDM2 sustains STAT5 stability to control T cell-mediated antitumor immunity.Nat Immunol22,460-470 (2021).
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