直击HIV病毒库，新型免疫疗法MC-M113V ，HIV功能性治愈重要一环

一项小型研究结果显示，一种实验性双特异性 T 细胞衔接蛋白或许可以帮助减少病毒库并实现长期缓解。该研究在逆转录病毒和机会性感染会议上进行了介绍，这种衔接蛋白能帮助免疫细胞攻击 HIV 感染细胞。

西班牙 HIV/AIDS 研究机构 IrsiCaixa 的 Beatriz Mothe 医学博士、哲学博士报告称，Immunocore 公司的MC-M113V 耐受性良好，在 20% 的研究参与者中与病毒反弹较慢或 HIV 得到控制相关，而未接受治疗人群的历史比例约为 5%。

Mothe 在 Immunocore 的新闻稿中表示：“我期待看到试验在更高剂量下的进一步数据，这是寻找解决方案的一部分，旨在使 HIV 感染者无需终生进行抗逆转录病毒治疗也能保持健康。”

抗逆转录病毒治疗可以无限期地抑制艾滋病毒，但病毒会将其遗传密码插入宿主细胞并建立一个非常难以根除的持久病毒库。研究人员探索了多种治疗方法——从广泛中和抗体到能从细胞中切除整合 HIV DNA 的CRISPR，再到来自具有罕见保护性突变的供体的干细胞移植——但到目前为止，还没有可靠的、可及的治疗方法能够实现长期缓解。

MC-M113V 是一种双特异性 T 细胞衔接蛋白，是一种工程抗体类分子，能够同时附着在 CD8 杀伤 T 细胞和感染细胞上表达的 HIV 蛋白上，形成一座 “桥”，使杀伤细胞能够清除感染细胞。具体来说，MC-M113V 能与 CD8 细胞上的 CD3 蛋白以及含有整合病毒的 CD4 辅助 T 细胞表面以 HLA 复合体形式展示的 HIV 的 gag 蛋白结合。Mothe 解释称，这种桥接有助于克服 T 细胞的耗竭。

类似的治疗方法已在癌症治疗中得到应用。2022 年，美国食品药品监督管理局批准了 Immunocore 的 Kimmtrak（tebentafusp）用于治疗一种罕见的眼部黑色素瘤。这种双特异性蛋白能同时与杀伤 T 细胞上的 CD3 受体和特定黑色素瘤抗原结合。公司将其癌症平台称为 “免疫动员单克隆 T 细胞受体抗癌”，即 ImmTAC，而抗病毒版本则被称为 “免疫动员单克隆 T 细胞受体抗病毒”，即 ImmTAV。Immunocore 还在测试这种治疗方法用于乙型肝炎治疗。

在 CROI 会议上展示的 1 期 /2 期 STRIVE 试验涉及16 名具有特定 HLA 模式（HLA-A*02:01）的 HIV 阳性男性。平均年龄约为 33 岁。他们感染艾滋病毒约五年，期间大部分时间都在接受稳定的抗逆转录病毒治疗并实现了病毒抑制。然而，那些在感染艾滋病毒后不到 12 周就开始抗逆转录病毒治疗的人被排除在外，因为这群人更有可能自然控制病毒。他们的当前 CD4 计数高于 500，且从未低于 200。

参与者接受了剂量递增的 IMC-M113V，每周通过静脉注射给药，持续 12 周。其中 5 名男性接受了 60 微克剂量，5 名接受了 120 微克，6 名接受了 300 微克。然后他们暂停抗逆转录病毒治疗，进行为期 12 周的分析治疗中断，如果病毒载量上升或 CD4 计数低于 350 则恢复治疗。

在治疗中断期间，实验室测试显示细胞因子水平发生变化，与 T 细胞激活一致。细胞相关艾滋病毒 gag RNA 减少，完整艾滋病毒 DNA 也显示出下降趋势，表明病毒库减少。12 周时，M113V 在血液中不再可检测到，这表明免疫系统正在学习自行对抗艾滋病毒。

在 15 名可评估的参与者中，大多数人如预期的那样在停用抗逆转录病毒药物后出现病毒反弹。然而，接受 120 微克剂量的 1 人和接受 300 微克剂量的 2 人显示出病毒控制的迹象。这些人在初次出现病毒反弹后，病毒载量在第 8 周降至低水平（约 200 拷贝或更少）。其中 1 人停用抗逆转录病毒药物 8 周，另外 2 人则在整个 12 周的治疗中断期间都未使用抗逆转录病毒药物。

“这种初始病毒血症后在第 12 周实现控制的现象，在所有感染艾滋病毒的人中通常不到 1%，”Immunocore 在新闻稿中指出，“这种‘重新获得’的治疗后控制可能与对病毒的免疫反应有关。”

IMC-M113V 总体安全且耐受性良好，未发生严重不良事件。T 细胞疗法可能会导致细胞因子释放综合征（CRS），从而引发全身性炎症。大多数接受最高剂量组的人经历了轻度 CRS，表现为首次给药后持续几小时的发热。没有因治疗相关而中断治疗的情况，尽管有 1 人因无关原因提前退出。

研究人员总结道：“这项研究首次提供了这种新作用机制的抗病毒疗效证据。”

STRIVE 试验正在进行中，正在评估超过 300 微克剂量的 IMC-M113V 以及更长时间的治疗中断。吉利德科学公司也在测试一种双特异性 T 细胞衔接蛋白 GS-8588，目前正在进行 1 期试验，此前在实验室和动物研究中取得了有希望的成果。

大多数专家认为，双特异性 T 细胞衔接蛋白或其他免疫疗法单枪匹马无法治愈艾滋病毒，但它们将来可能成为实现长期缓解的组合策略的一部分，有时被称为功能性治愈。